Hoy en Revista Dosis

Un estudio publicado en ‘Nature’ examinó con un detalle sin precedentes los genes que se activan en la respuesta inicial de una célula a una invasión de patógenos: la respuesta inmune innata. Midieron la actividad de miles de genes en más de 250.000 células individuales utilizando tecnología de genómica de células individuales para trazar la evolución de la inmunidad antiviral y antibacteriana.

Al secuenciar genes de más de un cuarto de millón de células en seis especies de mamíferos, investigadores del Instituto Wellcome Sanger, el Instituto Europeo de Bioinformática del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) y sus colaboradores, demostraron cómo los genes en la respuesta inmune tienen una actividad variada entre las células y las especies.

Trabajos anteriores han demostrado que muchos genes en la respuesta inmune innata evolucionaron rápidamente en los vertebrados. Se cree que esto es causado por la implacable presión del ataque de patógenos como bacterias y virus. Estos incluyen genes que producen moléculas de citoquinas y quimioquinas, que actúan de diversas maneras; algunas son moléculas inflamatorias que alertan al cuerpo del peligro; otras restringen la capacidad de un patógeno para multiplicarse y otras inducen la muerte celular.

Representan una estrategia de acogida exitosa para contrarrestar patógenos de rápida evolución. El equipo demostró que estos genes, que han evolucionado rápidamente a través de las especies, también tienen una actividad altamente variable en diferentes células dentro del tejido de un individuo.

En contraste, detectaron que los genes que se conservan entre las especies y regulan la respuesta inmune, se activan de manera más consistente a través de las células dentro de un tejido. Estos genes pueden estar bajo restricciones más estrictas porque están involucrados en muchas funciones diferentes dentro de las células, pero también son blanco de virus. Estos genes restringidos representan un talón de Aquiles, utilizado por los patógenos para subvertir el sistema inmunológico.

El doctor Tzachi Hagai, autor principal de la investigación en el Instituto Wellcome Sanger, subraya: “Creemos que este patrón de activación, donde algunos genes están bajo un control estricto y otros tienen una actividad más variable, ha evolucionado como una forma de afinar la respuesta inmune. Es efectiva, pero equilibrada. Los genes pueden evolucionar para ayudar a una célula a controlar a un atacante, y el uso de esos genes puede variar entre las células, por lo que los tejidos circundantes no se ven afectados por una caída masiva”.

La autora principal de la investigación, la doctora Sarah Teichmann, directora de Genética Celular del Instituto Wellcome Sanger, señala: “El poder de la secuenciación del ADN en la resolución de células individuales significa que este tipo de estudio ahora es posible. Se estima que hay 37 billones de células en el cuerpo humano, cada uno con el mismo código genético. Pero las células individuales se comportan de manera diferente, usan ese código genético de una manera distinta. Al estudiar las células individuales podemos entender estos componentes fundamentales de la vida y cómo funcionan juntos, incluso cómo resisten patógenos”.

Fuente: Europa Press / COFA

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Las variaciones individuales en la composición genética y las bacterias intestinales pueden explicar los diferentes efectos de los antibióticos en la presión arterial, según sugiere un nuevo estudio en ratas publicado en la revista ‘Physiological Genomics’.

La microbiota intestinal es una mezcla de organismos que desempeñan un papel tanto en la salud como en el desarrollo de enfermedades, incluida la hipertensión. Así como los genes de los individuos varían, la microbiota intestinal de cada persona es diversa. Como los antibióticos matan bacterias dañinas para curar infecciones, también pueden eliminar bacterias útiles que mantienen una buena salud.

Debido a que la microbiota intestinal está relacionada con la presión arterial alta de un individuo, investigadores de la Universidad de Toledo (Estados Unidos) explican que “las respuestas hipertensivas individuales a los antibióticos pueden variar según la composición genética y su microbiota”.

El equipo de investigación estudió dos cepas de ratas con una microbiota intestinal diferente, pero con una tendencia genética a la hipertensión. Las ratas Dahl desarrollan hipertensión arterial en respuesta a una dieta rica en sal, mientras que las ratas espontáneamente hipertensas (ratas SHR) se consideran un modelo animal de hipertensión arterial no relacionada con la sal alimentaria.

 Los investigadores trataron ambas cepas con tres antibióticos comunes: la vancomicina, que trata la inflamación y la infección del colon (colitis); minociclina, para las infecciones del tracto urinario, el acné y ciertos tipos de infecciones de transmisión sexual; y neomicina, que se usa para prevenir el colesterol alto y es un ingrediente activo en muchas cremas, ungüentos y gotas para los ojos.El uso de antibióticos causó diferentes respuestas en las ratas Dahl y SHR, incluida la forma en que cada fármaco afectaba a su presión arterial. La presión arterial sistólica (la fuerza de la sangre que empuja las arterias mientras el corazón late) aumentó en las ratas Dahl cuando se trató con minociclina y neomicina, pero no cuando se administró vancomicina.

 

La minociclina también provocó que la presión arterial diastólica (la presión en las arterias mientras el corazón está en reposo) aumentara en las ratas Dahl. Las ratas SHR tratadas con cualquiera de los antibióticos experimentaron una caída en la presión arterial sistólica, o ningún cambio, como con la neomicina. De acuerdo con el criterio de los investigadores, estos hallazgos sugieren que la composición genética juega “un papel importante” en cómo la presión arterial se verá afectada por el tratamiento con antibióticos. “Esto resalta la importancia de nuevos estudios para determinar el mecanismo detrás de estos diferentes efectos, y también plantea la cuestión de la seguridad en el uso de antibióticos por parte de pacientes con dolencias como la hipertensión”, concluyen.

Fuente: Europa Press / COFA

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Por primera vez, los científicos han encontrado una manera de eliminar de manera eficiente y precisa los genes de los glóbulos blancos del sistema inmunológico y sustituir los reemplazos beneficiosos, todo en mucho menos tiempo del que normalmente se necesita para editar los genes.

Si la técnica se puede replicar en otros laboratorios, señalaron los expertos, podría abrir nuevas y profundas posibilidades para tratar una variedad de enfermedades, entre ellas el cáncer, infecciones como el VIH y afecciones autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoidea.

El nuevo trabajo, publicado el miércoles en la revista Nature, "es un gran avance", dijo el Dr. John Wherry, director del Instituto de Inmunología de la Universidad de Pensilvania, que no participó en el estudio.

Pero debido a que la técnica es tan nueva, ningún paciente ha sido tratado con glóbulos blancos diseñados con ella.

"La prueba será cuando esta tecnología se utilice para desarrollar un nuevo producto terapéutico", advirtió la Dra. Marcela Maus, directora de inmunoterapia celular del Hospital General de Massachusetts.

Esa prueba puede que no esté muy lejos. Los investigadores ya han utilizado el método en el laboratorio para alterar las células inmunitarias anormales de niños con una afección genética poco común. Planean devolver las células alteradas a los niños en un esfuerzo por curarlos.

Actualmente, los científicos que intentan editar el genoma a menudo deben confiar en los virus modificados para abrir el ADN en una célula y entregar nuevos genes en la célula. El método lleva mucho tiempo y es difícil, lo que limita su uso.

A pesar de los inconvenientes, el método del virus ha tenido cierto éxito. Los pacientes con unos pocos cánceres sanguíneos raros pueden ser tratados con glóbulos blancos de ingeniería - las células T del sistema inmunológico - que van directamente a los tumores y los matan.

Este tipo de tratamiento con glóbulos blancos de ingeniería, llamado inmunoterapia, ha sido limitado debido a la dificultad de hacer que los virus transporten el material genético y el tiempo necesario para crearlos.

Pero los investigadores ahora dicen que han encontrado una manera de usar los campos eléctricos, no los virus, para entregar tanto herramientas de edición genética como nuevo material genético en la célula. Al acelerar el proceso, en teoría el tratamiento podría estar disponible para pacientes con casi cualquier tipo de cáncer.

"Lo que toma meses o incluso un año puede tomar ahora un par de semanas usando esta nueva tecnología", dijo Fred Ramsdell, vicepresidente de investigación del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer de San Francisco. "Si eres un paciente de cáncer, semanas o meses pueden hacer una gran diferencia." "Creo que va a ser un gran avance", agregó.

El Parker Institute ya está trabajando con los autores del nuevo trabajo, dirigido por el Dr. Alexander Marson, director científico de biomedicina del Innovative Genomics Institute, una asociación entre la Universidad de California en San Francisco y la Universidad de California en Berkeley, para fabricar células de ingeniería para tratar una variedad de cánceres.

En el nuevo estudio, el Dr. Marson y sus colegas diseñaron células T para reconocer las células humanas de melanoma. En los ratones portadores de células cancerosas humanas, las células T modificadas fueron directamente al cáncer, atacándolo.

Los investigadores también corrigieron - en el laboratorio - las células T de tres niños con una mutación rara que causó enfermedades autoinmunes. El plan ahora es devolver estas células corregidas a los niños, donde deben funcionar normalmente y suprimir las células inmunitarias defectuosas, curando a los niños.

La técnica también podría ser muy prometedora para tratar el VIH, dijo el Dr. Wherry.

El virus H.I.V. infecta las células T. Si pueden ser diseñados para que el virus no pueda entrar en las células T, una persona infectada con H.I.V. no debe progresar a SIDA. Las células T ya infectadas morirían, y las células diseñadas las reemplazarían.

Investigaciones anteriores han demostrado que podría ser posible tratar el H.I.V. de esta manera. "Pero ahora hay una estrategia realmente eficiente para hacer esto", dijo el Dr. Wherry.

La idea de diseñar células T sin usar un virus no es nueva, pero las células inmunitarias son frágiles y difíciles de mantener vivas en el laboratorio, y siempre ha sido difícil introducir genes en ellas.

Los científicos usualmente introducen genes de reemplazo en las células T con un tipo de virus que fue desarmado para que no cause enfermedad y que pueda insertar nuevos genes en las células. Pero cuando estos virus insertan los genes en el ADN de una célula, lo hacen al azar, a veces destruyendo otros genes.

"Necesitábamos algo dirigido, rápido y eficiente", dijo el Dr. Marson. "¿Y si pudiéramos pegar un pedazo de ADN y evitar los virus por completo?" La idea sería deslizar un tipo de tijeras moleculares, conocidas como Crispr, en células que abrirían el ADN dondequiera que los científicos quisieran que fuera un nuevo gen. Eso evitaría el problema de usar un virus que inserta genes casi al azar.

Y junto con las tijeras, agregaban un pedazo de ADN que contenía el nuevo gen que se agregaría a las células.

Una forma de hacerlo sería usar un campo eléctrico para hacer que las células sean permeables. Se requirió un esfuerzo hercúleo por parte de un estudiante graduado, Theo Roth, para finalmente descubrir la mezcla molecular correcta de genes, herramientas de edición genética y campos eléctricos para modificar las células T sin un virus.

"Probaba miles de condiciones", dijo el Dr. Marson.

Los científicos ya están hablando con la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) sobre el uso del nuevo método para atacar con precisión los tumores sólidos, así como los cánceres de sangre.

"Nuestra intención es tratar de aplicar esto lo más rápido posible", dijo el Dr. Ramsdell.

Gina Kolata escribe sobre ciencia y medicina. Ha sido finalista del Premio Pulitzer en dos ocasiones y es autora de seis libros, entre ellos “Mercies in Disguise: A Story of Hope, a Family's Genetic Destiny, and The Science That Saved Them.” (Misericordia disfrazada: Una historia de esperanza, el destino genético de una familia y la ciencia que los salvó".)

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Los investigadores creen que hasta el 80% de la variación en la inteligencia entre los individuos tiene que ver con la herencia genética. Ahora, un equipo de las universidades de Harvard, Southampton y Edimburgo han logrado identificar más de 500 de esos genes que nos hacen más listos en el estudio más grande de este tipo jamás realizado. Nunca antes habían sido localizados tantos marcadores genéticos que influyan en nuestras capacidades de pensamiento, pero con todos ellos los científicos solo pudieron predecir el 7% de las diferencias de la capacidad intelectual entre las personas objeto del estudio, lo que sugiere la importancia de la educación y el entorno.

Los científicos utilizaron datos del Biobanco del Reino Unido, comparando variantes de ADN de más de 240.000 personas. Su análisis identificó 538 genes vinculados a la capacidad de resolución de problemas, y 187 regiones del genoma humano que están relacionadas con habilidades de pensamiento. Curiosamente, algunos de estos genes también están vinculados a otros procesos biológicos, como una vida más larga, por lo que parece que la inteligencia y la salud pueden ir de la mano.

Sin embargo, no puede decirse que predecir la inteligencia de una persona a partir de su genoma sea algo sencillo. Cuando analizaron el ADN de un grupo de personas diferentes, el equipo solo pudo predecir el 7% de las diferencias de inteligencia entre ellas, según informa la Universidad de Edimburgo en un comunicado.

Estos resultados indican que el entorno en el que crece un niño juega un papel fundamental en su desarrollo intelectual. Los pequeños bien alimentados que crecen en entornos seguros, no contaminados y estimulantes obtienen mejores puntuciones en las pruebas de cociente de inteligencia que los niños que sufren privaciones, como indica New Scientist.

El estudio, que se publica en la revista Molecular Psychatry, también encontró que esos genes de la inteligencia están relacionados con el proceso por el cual las neuronas llevan señales de un lugar a otro en el cerebro.

Fuente: ABC – España

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Miércoles, 20 Septiembre 2017 14:31

Encuentran mensajes subliminales en los genes

El descubrimiento de los genes, seguido del estudio de su estructura y funcionamiento fueron hitos científicos que dieron paso a la posibilidad de manipular organismos vivos, ni más ni menos que el origen de la biotecnología moderna, de la década de 1980 en adelante. Lejos de alcanzar un techo, la investigación en este campo se profundiza todo el tiempo y cada hallazgo redunda en un nuevo aporte para combatir enfermedades, mejorar cultivos, generar fármacos, y más. Precisamente éste es el caso de dos artículos publicados en marzo pasado en las revistas PeerJ y BMC Genomics bajo la autoría de científicos del CONICET La Plata en el Centro Regional de Estudios Genómicos (CREG, UNLP).

 

La novedad da cuenta de un nivel mayor de complejidad en un conjunto de procesos encadenados ya de por sí muy preciso. Los genes guardan en unidades llamadas codones la información de la secuencia de aminoácidos necesaria para que cada organismo sintetice -es decir fabrique- las proteínas, los elementos que ejecutan las tareas dentro de las células. Los encargados de leer esos datos son los ribosomas, que a través de un proceso denominado traducción, interpretan cada uno de los codones como un aminoácido que van colocando de a uno en la punta de la proteína que se está construyendo, como si fueran cuentas de un collar.

Durante la traducción, además, la proteína se va plegando en una estructura tridimensional que determinará su función en la célula, y en este sentido la velocidad con que los aminoácidos son agregados por el ribosoma resulta crucial. Es aquí donde entran en juego los mensajes subliminales de los que tratan los artículos, descubiertos dentro de la información secuencial de aminoácidos, y que servirían para indicarle al ribosoma cuán rápido o despacio debe ir sintetizando la proteína. “El ritmo con que lo haga repercutirá directamente en la estructura tridimensional y consecuentemente en la función que desempeñe”, cuenta Luis Diambra, investigador independiente del CONICET y responsable de ambos trabajos.

El primer estudio se llevó adelante con los genomas de nueve organismos diferentes, entre ellos bacterias, mamíferos, insectos y plantas. “Observamos cómo se da la traducción en proteínas muy abundantes, que podrían tener como requisito un tránsito rápido del ribosoma, y en otras de menor presencia, que no precisarían esa velocidad”, señala Diambra. La conclusión obtenida también tiene que ver con la forma en que es codificado ese ritmo, que no sería a través de un solo codón sino de a pares.

“Al ser estos mensajes determinantes para las funciones de las proteínas, podría suceder que algunas se plegaran mal debido a errores en el ritmo de síntesis”, explica el científico dando pie al segundo trabajo publicado, esta vez en coautoría con Cristina Mc Carthy y Alejandra Carrea, investigadora adjunta y becaria posdoctoral (al momento de la publicación) del CONICET en el CREG. Si por una mutación genética se alterara la velocidad de lectura del ribosoma y lo hiciera rápido cuando tiene que ser lento o viceversa, la proteína formada arrastraría una disfunción que a su vez podría predisponer al organismo a desarrollar alguna patología. “Desde este punto de vista, incluso las mutaciones llamadas silenciosas, en las que no cambia el aminoácido, tendrían un rol importante en las enfermedades genéticas”, apunta Diambra.

Cabe resaltar que entre los motivos que pueden llevar a una mutación a provocar una enfermedad figura, precisamente, un cambio en el ritmo de los ribosomas. Entonces, de una extensa lista de condiciones clínicas disponible en un banco de datos genómicos, el equipo buscó aquellas en los que la velocidad de lectura estaba alterada. Si el desajuste era muy grande, le atribuían la causa del desarrollo de la enfermedad.

Esquizofrenia, celiaquía, osteoporosis, cáncer de colon y de cuello de útero, asma, Alzheimer, e incluso otras cuestiones como longevidad y resistencia a ciertos medicamentos fueron algunas de las condiciones clínicas asociadas a mutaciones silenciosas que los expertos analizaron minuciosamente y podrían ser causadas por cambios en el ritmo de síntesis. “Nuestra investigación acerca una hipótesis interesante de por qué estas mutaciones serían responsables de rasgos patológicos. Pero además, este conocimiento permitirá perfeccionar las técnicas actuales para codificar proteínas recombinantes, que son aquellas que se expresan en un organismo o especie diferente al que pertenece originalmente”, concluye Diambra.

Fuente:

CONICET 
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