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Los individuos obesos y con diabetes de tipo 2, son más propensos a desarrollar enfermedades infecciosas, ya que las dos condiciones afectan al sistema inmune. Lo que no se sabía hasta ahora era el mecanismo involucrado en la caída de la inmunidad de esos pacientes.

El estudio realizado en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP) y publicado en la revista Scientific Reports sugiere que el fenómeno está vinculado a alteraciones en los neutrófilos, las primeras células de defensa a reaccionar ante un agente invasor.

El trabajo es el resultado del proyecto de doctorado del bioquímico Wilson Mitsuo Tatagiba Kuwabara, realizado bajo la dirección de la bióloga Tatiana Carolina Alba-Loureiro, con apoyo de la FAPESP. La investigación fue realizada en el ICB-USP, en el Instituto Butantan y en la Universidad Cruzeiro do Sul.

“Este trabajo tiene una gran relevancia, pues demuestra que las condiciones de resistencia a la insulina, que llamamos síndrome metabólico, están ligadas a una alteración importante en los neutrófilos. Indica también que esa alteración puede estar en el origen de la susceptibilidad que los obesos y diabéticos de tipo 2 presentan en relación a procesos infecciosos “, dijo Curi.

Kuwabara cuenta que hasta ahora no se sabía por qué obesos y diabéticos son más vulnerables al agravamiento de enfermedades infecciosas. “Encontramos la respuesta al investigar, en los neutrófilos, lo que ocurre con la proteína TLR4 cuando ésta reconoce la toxina LPS [lipopolisacárido, principal componente de la membrana externa de bacterias gram-negativas] de los patógenos invasores”.

Los receptores del tipo Toll (toll-like receptors, o TLR) son una familia de proteínas que forman parte del sistema inmune. Los daños en el proceso de activación de TLR4 se asocian a una menor capacidad de las células de defensa para combatir los microorganismos.

“El TLR4 es un receptor de membrana, es decir, está presente en la membrana externa de la mayoría de las células del organismo, pero su papel principal se da en las células del sistema inmunológico. Al hacer el contacto con patógenos invasores, el TLR4 desencadena la respuesta de defensa “, dijo Kuwabara.

La activación del TLR4 ocurre cuando ese receptor reconoce la toxina LPS de las bacterias gram-negativas – causantes de enfermedades como clamidiasis, brucelosis, salmonelosis, meningitis, cólera, sífilis y peste bubónica, entre muchas otras. Después del reconocimiento del invasor, una señal se envía al sistema inmune, que aumenta la producción de sustancias inflamatorias.

Modelos experimentales

 

Para entender lo que ocurre con la activación del TLR4 en individuos obesos y diabéticos del tipo 2, Kuwabara realizó experimentos con dos modelos diferentes: uno con ratas del linaje Goto-Kakizaki y otro con ratones Wistar.

El linaje Goto-Kakizaki fue seleccionado en Japón en los años 1970 para el estudio de la diabetes. Estos animales presentan naturalmente todos los síntomas clásicos de la diabetes tipo 2, como resistencia a la insulina, hiperglucemia de ayuno, hiperinsulinemia y aumento de los niveles de triglicéridos y colesterol plasmáticos.

El segundo modelo fue hecho con ratones Wistar, el linaje común usado en laboratorios, que fueron sometidos a una dieta rica en grasas por ocho semanas. Un tercer grupo de control, también de ratas Wistar, recibió la ración estándar y no presentó aumento de peso. Se utilizaron al menos ocho animales en cada modelo del experimento.

Después de las ocho semanas de dieta de engorde, las ratas Wistar presentaban síntomas de obesidad, como acumulación de grasa hepática, intolerancia a la glucosa, aumento del tejido adiposo blanco, resistencia a la insulina e inflamación.

A fin de evaluar la respuesta neutrofílica al LPS, se realizó la instilación intratraqueal de LPS en las ratas de los modelos para obesidad y diabetes del tipo 2. Se inyectó una solución con LPS directamente en los pulmones.

Después de seis horas, se evaluó la reacción del sistema inmune a la instilación de LPS. En ese momento, fueron recogidas muestras de sangre de cada animal, así como hecho un lavado bronco-alveolar para la recolección de las células neutrófilas de aquel ambiente inflamatorio.

Se constató que la instilación intratraqueal de LPS promovió la migración de neutrófilos a los pulmones. El número de esas células de defensa recogidas en el lavado bronco-alveolar fue menor en las ratas obesas y en las ratas Goto-Kakizaki que en el grupo de control. De la misma forma, las ratas Goto-Kakizaki y los ratones obesos presentaron menor actividad de la enzima mieloperoxidasa MPO en comparación al grupo control.

“Después del estímulo con LPS, se observó menor viabilidad en neutrófilos recogidos de las ratas Goto-Kakizaki. En comparación con los animales del grupo de control, los neutrófilos circulantes en la sangre de los ratones Goto-Kakizaki presentaron mayor incidencia de muerte, representada por la pérdida de integridad y el aumento del contenido de una enzima que desencadena la muerte celular [caspasa-3 clivada] “, dijo Kuwabara.

“Con respecto a los ratones obesos, percibimos que sus neutrófilos eran más susceptibles a la muerte celular incluso cuando aún estaban en la sangre, por lo tanto antes de migrar a los pulmones para combatir la inflamación provocada por la instilación de la toxina LPS”, dijo.

Según el investigador, los datos demuestran que los neutrófilos de los grupos Goto-Kakizaki y obesos tuvieron una respuesta perjudicial al LPS, o sea, son tolerantes al LPS. “Esa tolerancia puede ser la explicación para las mayores tasas de muerte en individuos obesos y diabéticos como consecuencia de infecciones por bacterias”, dijo Kuwabara.

 

Razón bioquímica

 

De acuerdo con el profesor Curi, el trabajo es importante porque logró demostrar que los neutrófilos de las ratas obesas y de las ratas diabéticas, cuando entran en contacto con bacterias, no logran reaccionar con eficacia. “Es así que el proceso infeccioso se instala”, dijo.

El TLR4 es un receptor esencial para la respuesta inmune innata y la pérdida de su capacidad de activación compromete el proceso inflamatorio.

“Ahora sabemos la razón bioquímica por la que los obesos y los diabéticos son más propensos a desarrollar enfermedades. Falta descubrir el mecanismo detrás de esta alteración que reduce la viabilidad de los neutrófilos. Más estudios deben realizarse para aclarar por qué el TLR4 es inactivado en esas células”, dijo Curi.

 

La investigación publicada en Scientific Reports está inserta en el Proyecto Temático “Mecanismos celulares y moleculares involucrados en la resistencia a la insulina e inflamación en ratones Wistar obesos y Goto-Kakizaki magros: causas y asociaciones con dieta y ejercicio físico” y en la investigación “Hipertrofia del músculo esquelético en ratas con diabetes mellitus tipo I “, ambos coordinados por Curi y apoyados por la FAPESP.

Kuwabara es actualmente post-doctorando en el ICB-USP, bajo la dirección del profesor José Cipolla Neto, y becario de la FAPESP.

El artículo Obesity and Type 2 Diabetes mellitus induce lipopolisacaride tolerancia in rat neutrophils (doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-35809-2), de Wilson Mitsuo Tatagiba Kuwabara, Caroline Naomi Fukusawa Yokota, Rui Curi y, Tatiana Carolina Alba-Loureiro, está publicada en www.nature.com/articles/s41598-018-35809-2.

Fuente: FAPESP / COFA

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