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La rinosinusitis crónica es una enfermedad inflamatoria recurrente de la mucosa y los senos paranasales. Esta inflamación puede ocurrir con o sin la presencia de lesiones nasales de tamaño variable, conocidas como pólipos nasales. La rinosinusitis crónica con pólipos nasales, también conocida como poliposis nasal, causa una variedad de síntomas persistentes, que incluyen pérdida parcial o total del olfato, obstrucción, congestión y secreción nasal, y dolor y presión facial, los cuáles dificultan el sueño y las actividades diarias de estos pacientes, generando un gran impacto en su calidad de vida.

Las opciones terapéuticas que existían hasta ahora incluyen los corticoides sistémicos, los antibióticos y la cirugía rinosinusal, que proporcionan la mejoría de los síntomas por un tiempo variable y en muchos casos insuficiente, dado que el 35% de las veces los pólipos nasales vuelven a crecer dentro de los 6 meses posteriores a la intervención.

Acaba de ser aprobada en nuestro país la indicación de dupilumab para tratar la poliposis nasal grave en adultos que no logran el control de la enfermedad a pesar de un correcto tratamiento farmacológico y la intervención quirúrgica, o que sólo logran mejorar temporalmente su estado con el uso de corticoides sistémicos, con sus ya conocidos efectos adversos.

Dupilumab es el primer agente biológico que interviene en el proceso inflamatorio conocido como 'inflamación de tipo 2', presente en el 80% de los casos de rinosinusitis crónica con pólipos nasales. La presencia de este tipo de inflamación le confiere una severidad mayor a la enfermedad. Este mismo mecanismo inmunológico origina el 75% de los casos de rinitis alérgica, el 50% de los de asma y también es determinante en la dermatitis atópica. Algunas de éstas patologías, la dermatitis atópica severa y el asma severa, ya cuentan con dupilumab dentro del arsenal terapéutico aprobado.

"Las opciones terapéuticas disponibles hasta el momento no ofrecen en muchos casos un control eficiente de esta patología. Por un lado, la cirugía rinosinusal puede no resolver el problema y los pólipos recidivan en un corto período de tiempo posterior a la intervención. Por otro lado, y tal como recomiendan las guías internacionales de diagnóstico y tratamiento, debemos hacer un uso cauteloso de los corticosteroides sistémicos por los numerosos efectos adversos que conlleva su indicación de forma repetidapor períodos prolongados. Es por esto que es necesario poder contar con nuevas terapias para este tipo de pacientes", sostuvo el Dr. Jorge Máspero, médico especialista en Alergia e Inmunología Clínica, Director Médico de Fundación CIDEA.

"Las personas con rinosinusitis crónica con pólipos nasales pasan buena parte del año con la nariz tapada, secreción nasal y dificultades para respirar, como parte de sus síntomas leves, dado que hay otros más severos. No deben conformarse y acostumbrarse a vivir de esta manera, se puede empezar a tomar medidas para mejorar su calidad de vida y liberarse de esas limitaciones", explicó el Dr. Ricardo L. Marengo, Jefe de Sección Otorrinolaringología y Audiología del CEMIC.

En el mismo sentido, el Dr. Nazareno Riolfi, integrante del área de Otorrinolaringología de la Fundación CIDEA y del CEMIC, agregó que "uno de los problemas que más refieren los pacientes es la pérdida del olfato, la cual resulta difícil de tratar y empeora dramáticamente la calidad de vida. Esta nueva medicación -de acuerdo con los observado en los estudios realizados- probablemente produzca una mejoría significativa en la pérdida del olfato, al igual que con los otros indicadores vinculados con la severidad y con la calidad de vida, como cansancio, calidad del sueño, concentración, irritabilidad, tos y mucosidad, entre otros".

La rinosinusitis crónica es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en el mundo. Se calcula que afecta a entre el 3% y el 6,4% de la población y en 1 de cada 5 personas el cuadro se presenta con pólipos nasales, lo que convierte a esta en una condición sumamente frecuente.

Distintos estudios revelaron que la severidad de sus síntomas es comparable con enfermedades debilitantes como la insuficiencia cardíaca, el dolor de espalda crónico y la EPOC. A pesar de este impacto, se calcula que sólo el 2% llega al diagnóstico formal, tal vez por la variabilidad de criterios y definiciones de diagnóstico, y porque los pólipos nasales pueden pasar clínicamente inadvertidos si no se realizan estudios específicos; el examen endoscópico nasal a cargo de un otorrinolaringólogo resulta indispensable para el diagnóstico de la poliposis nasal.

Tal como refirió el Dr. Marengo, "el síntoma que mejor predice el diagnóstico es justamente la alteración del olfato, sobre todo cuando coexiste con algún otro de los síntomas nasales. Dada la inespecificidad de los síntomas (que podría dar lugar a numerosos falsos diagnósticos), es necesaria una endoscopía nasal y/o una tomografía computada para confirmar que se trata de poliposis nasal".

Beneficios del tratamiento biológico con dupilumab en sinusitis crónica con pólipos nasales

Dupilumab fue evaluado en el programa de estudios clínicos más grande que se haya hecho para esta enfermedad, que incluyó 724 pacientes mayores de 18 años en dos ensayos multicéntricos de fase III (SINUS-24 y SINUS-52, con resultados a 24 y 52 semanas). 

A las 24 semanas, dupilumab demostró reducir un 74% la necesidad de recurrir al uso de corticoides sistémicos y un 83%, a la cirugía nasosinusal. Además, logró reducir en 2,5 veces el goteo nasal cotidiano y en un 54%, la congestión nasal. El número de pacientes sin olfato se redujo en un 63%, mejorando la calidad de vida de los pacientes en un 59% de los casos. Por otro lado, el grupo de pacientes que padecían asma grave de forma conjunta a la poliposis nasal también obtuvo beneficios del tratamiento con dupilumab sobre diferentes parámetros clínicos, entre ellos, un incremento significativo de la función pulmonar.

El Dr. Máspero subrayó que "las guías internacionales EPOS (European Position Paper on rhinosinusitis and Nasal Polyps) y EUFOREA (European Forum For Research and Education in Allergy and Airway Diseases) en la actualidad recomiendan el tratamiento con terapia biológica en pacientes con rinosinusitis crónica con poliposis nasal grave y/o sin control".

"Los profesionales de la salud debemos mantenernos actualizarnos permanentemente e informarnos respecto de los avances de la medicina, porque representan una nueva manera de tratar la enfermedad y, a diferencia de lo que sucede con otras especialidades, para los otorrinolaringólogos el tratamiento con biológicos es una novedad y los pacientes necesitan que estemos en condiciones de ofrecerles las mejores soluciones posibles para cada caso", concluyó el Dr. Riolfi.

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente de la piel caracterizada por enrojecimiento, descamación y picazón intensa. Se manifiesta frecuentemente en la niñez y el relevamiento internacional EPI-CARE, del que participó Argentina, reveló recientemente que, en nuestro país, tienen dermatitis atópica alrededor del 9.7% de los niños, pero, entre ellos, del 27.9% presentan las variantes moderada y severa. Sin embargo, a pesar de ser tan frecuente e invalidante en la infancia, no había suficientes opciones terapéuticas y las que había no lograban sostener un buen control en el tiempo.

La Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aprobó el uso del biológico dupilumab para tratar la dermatitis atópica severa a partir de los 6 años (se venía utilizando a partir de 12 años desde 2021 y en adultos desde 2019, con resultados de eficacia y seguridad consistentes).

"Es una enfermedad mayoritariamente pediátrica, sumamente habitual en nuestros consultorios, pero las herramientas modernas que venían desarrollándose, lógicamente se estudiaban y aprobaban primero en adultos y luego en adolescentes, por lo que las conocíamos por su eficacia en esas poblaciones. Hace tiempo esperábamos poder tenerla a disposición para los niños que la necesiten", explicó la Dra. Margarita Larralde, médica dermatóloga, Jefa del Servicio de Dermatología del Hospital Alemán.

El tratamiento de la dermatitis atópica comienza con el cuidado diario de la piel, con humectación constante con cremas y emolientes, evitando la exposición a irritantes como algunas telas, perfumes y cambios en la temperatura del ambiente, entre otros. Luego, se indican corticoides tópicos, fototerapia y, en un escalón siguiente, si son necesarios, se consideran los tratamientos sistémicos, entre los cuales se encuentran los biológicos como el dupilumab[10].

La Dra. Carla Castro, médica dermatóloga, Coordinadora de la Unidad de Dermatitis Atópica del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Austral, explicó que "muchos niños logran un muy buen manejo solamente con cremas y emolientes, con o sin corticoides. Pero, aquellos cuya dermatitis atópica sea más severa necesitarán tratamientos sistémicos y este es el primer biológico diseñado específicamente para esta enfermedad, porque veníamos utilizando otros tratamientos inespecíficos, con eficacia variable o con niveles de toxicidad que no los hacían aptos para algunos niños o para su uso sostenido en el tiempo".

Cuando la piel pica mucho todo el tiempo

"Los padres nos cuentan que escuchan a sus hijos rascarse toda la noche; se lastiman la piel y, a partir de ahí, el roce con cualquier prenda de ropa o con el agua de la ducha puede ser doloroso. ¿Cómo van a concentrarse en la escuela si van varias veces por semana casi sin dormir?; ¿cómo juegan con sus amigos si solo pueden pensar en rascarse, lo que, además, les infecta la piel? Si el niño transpira en el recreo, puede desencadenar un brote; si el aula está demasiado calefaccionada, lo mismo, y así con muchas situaciones cotidianas", puntualizó la Dra. Paula Luna, médica especialista en Dermatología y Dermatología Infantil del Hospital Alemán.

Un capítulo aparte son además las miradas que la piel atópica genera: "todavía tenemos un largo camino por recorrer para erradicar de una buena vez los mitos alrededor de las enfermedades de la piel de origen inflamatorio y autoinmune. No contagian y la persona que la tiene lo que necesita es nuestra empatía, porque tal vez la esté sufriendo demasiado como para agregar a eso que los demás lo señalen o le impongan una distancia", subrayó Dr. Claudio Parisi, Jefe de las secciones Alergia Adultos y Pediátrica del Hospital Italiano de Buenos Aires.

A veces, no solo es la dermatitis atópica, porque el mismo proceso inflamatorio que desencadena esta enfermedad, conocido como 'inflamación de tipo 2', es ocasionado por una sobreactivación del sistema inmunológico que produce descontroladamente una serie de proteínas (entre otras, las interleuquinas 4 y 13) y también interviene en el desarrollo de otras enfermedades que pueden aparecer en forma simultánea, como el asma, la rinitis alérgica y las alergias alimentarias.

El tratamiento biológico

"A veces, existe cierto temor o reticencia de los padres -y médicos no acostumbrados a los nuevos medicamentos-  a dar el salto de las cremas a un tratamiento sistémico para sus hijos, aun cuando claramente estas no estén siendo suficiente. Sin embargo, los tratamientos biológicos modernos, presentan un muy buen perfil de seguridad y han demostrado obtener rápidamente beneficios significativos y sostenibles en el tiempo", agregó la Dra. Luna.

En un estudio clínico internacional de fase III, doble ciego, que duró 16 semanas, participaron 367 niños con DA severa: un grupo recibió dosis de dupilumab 300 mg cada 4 semanas + corticoides tópicos, otro recibió el tratamiento cada dos semanas, con una dosis ajustada según peso corporal + corticoides tópicos y el tercero recibió placebo y los mismos corticoides.

A las 16 semanas, significativamente más pacientes que recibían la medicación mejoraron entre 3 y 4 puntos el promedio de picos de picazón y también redujeron notoriamente las lesiones de la piel como así también otras consecuencias de esta enfermedad, como ansiedad, depresión y descanso nocturno. Se vieron beneficios en todos los parámetros que midió el estudio.

"En definitiva, este estudio demostró que los beneficios de indicar esta medicación en niños son consistentes con los que ya conocíamos de su uso en adolescentes y en adultos. Mejoran el doble o el triple determinados indicadores objetivos y subjetivos, impactando positivamente en la vida de todos los días de estos pacientes y sus familias", explicó el Dr. Parisi.

Esta medicación también mejoró aquellas comorbilidades asociadas como el asma y la rinosinusitis. Además, como al controlar la DA se recompone la barrara cutánea, reduce el riesgo de infecciones en la piel y el perfil de seguridad también fue consistente con lo que ya se conocía de la medicación, con eventos adversos de leves a moderados y manejables durante el estudio.

"Los dermatólogos ya contamos con experiencia en el manejo de enfermedades crónicas de la piel con medicamentos biológicos modernos. Hace varios años venimos tratando muy bien la psoriasis en niños, por lo que podemos aplicar toda esa experiencia y conocimiento a la dermatitis atópica. A algunos padres les preocupa empezar a usar medicamentos de este tipo, pero estamos sumamente capacitados para su manejo en los casos específicos en que consideremos que serán el tratamiento de elección", aclaró la Dra. Castro.

"Era importante que pudiéramos empezar a darles respuesta a los niños que presentan las mayores manifestaciones de esta enfermedad. Años atrás prácticamente no teníamos herramientas para hacerlo y valoramos enormemente los avances de la medicina que nos han permitido conocer más sobre el desarrollo de esta enfermedad y, a partir de allí, poder contar hoy con mejores maneras de tratarla", completó la Dra. Larralde.

Se aprobó en Argentina la indicación de un medicamento biológico, el dupilumab, para el tratamiento de la dermatitis atópica severa en adolescentes de entre 12 y 17 años. Este ya se encontraba aprobado para su uso en adultos desde 2019. La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria, crónica y recurrente de la piel, que se caracteriza por brotes frecuentes, picazón intensa, irritación, dolor enrojecimiento, costras e infecciones. Suele comenzar en edades tempranas (aunque puede desencadenarse directamente en la adultez) y se calcula que afecta a entre el 15-30% de los niños. Si bien muchos casos mejoran y se curan pasada la adolescencia, otras veces se perpetúa en la vida adulta; algunos estudios sugieren que afecta a entre el 2 y el 10% de los adultos.

"Es una muy buena noticia que contemos con más y mejores tratamientos para los cuadros graves en adolescentes, porque para ese grupo había opciones limitadas y necesidades ciertamente insatisfechas", manifestó la Dra. Carla Castro, médica dermatóloga, Coordinadora de la Unidad de Dermatitis Atópica del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Austral.

El tratamiento de esta enfermedad, que por su gravedad puede ser leve, moderada o severa, requiere un enfoque integral y debe partir desde el primer escalón, que es la educación para el cuidado diario de la piel, con humectación constante y evitando la exposición a irritantes como determinadas telas, perfumes y cambios en la temperatura del ambiente, entre otros.

Los primeros tratamientos son cremas y emolientes, luego corticoides tópicos, fototerapia y, si el paciente no responde o no son adecuados, se consideran los tratamientos sistémicos, entre los cuales se encuentran los biológicos como el dupilumab.

El grado de severidad de la dermatitis atópica se determina a partir de diferentes clasificaciones internacionales validadas para objetivar la severidad, que consideran el porcentaje de la superficie corporal afectada por lesiones y su ubicación (el impacto tiende a ser mayor cuando estas están ubicadas en manos, rostro y genitales, por ejemplo). Y también se tienen en cuenta aspectos más subjetivos como el grado de picazón y cuánto repercute en la calidad de vida, en términos de descanso nocturno y dificultad para realizar con normalidad actividades de todos los días.

"La evaluación del grado de severidad de la enfermedad y del nivel de control que se obtiene con los tratamientos se hace en el consultorio, pero hoy el médico no es la única palabra a la hora de tomar decisiones sobre si estamos en el esquema terapéutico y el camino correctos, sino que se tiene sumamente en cuenta cómo el paciente siente y evalúa su enfermedad", puntualizó el Dr. Claudio Parisi, Jefe de las secciones Alergia Adultos y Alergia Pediátrica del Hospital Italiano de Buenos Aires .

En un contexto de enfermedad crónica, que es la historia de la vida de muchos de los pacientes, el día a día puede ir tornándose complejo y originar alteraciones psicológicas, cuadros de aislamiento, ansiedad, angustia y depresión1. "Particularmente, los niños y adolescentes atraviesan una etapa de sus vidas en la que van dándose cambios en su cuerpo y pueden verse influenciados, como todos, por la percepción de los demás. En ocasiones, la propia piel es la carta de presentación ante el resto y esto puede generar mucha angustia y a veces los pacientes ven significativamente impactada su autoestima", explicó la Dra. Castro.

Respecto de los mecanismos que desencadenan esta enfermedad, el Dr. Parisi reconoció que en los últimos años, se profundizó mucho el grado de entendimiento sobre la dermatitis atópica: "hoy sabemos que coexisten defectos de la barrera de la piel, con un proceso inflamatorio conocido como 'de tipo 2', ocasionado por una sobreactivación del sistema inmunológico que produce descontroladamente una serie de proteínas (entre otras, las interleuquinas 4 y 13), cuyo impacto se manifiesta en la piel, pero también puede alterar la mucosa respiratoria, desencadenando asma, poliposis nasal o rinosinusitis, y la mucosa gástrica, generando alergias alimentarias. Con frecuencia, algunas de estas condiciones coexisten en el mismo paciente".

Tratamiento biológico en adolescentes

En un estudio clínico que incluyó 251 pacientes con dermatitis atópica moderada a severa, de entre 12 y 17 años, el uso de dupilumab demostró mejorar significativamente los indicadores o scores que se midieron, tales como la superficie corporal afectada y la intensidad de las lesiones, el nivel de picazón e impacto en el descanso nocturno. Más pacientes mejoraron rápido, en pocas semanas, en términos de picazón, por ejemplo, y más siguieron mejorando a lo largo del tiempo en relación con el grupo control. Además, menos pacientes necesitaron medicaciones de rescate (como corticosteroides tópicos o sistémicos o inmunosupresores sistémicos no esteroideos).

"A veces, existe cierto temor o reticencia de los padres a dar el salto a un tratamiento sistémico para sus hijos, aun en los casos en los que claramente los tópicos y emolientes no son suficientes. Sin embargo, los tratamientos biológicos modernos, como el dupilumab, presentan un perfil de seguridad muy amplio, con evidencia de ofrecer beneficios sostenidos en el tiempo, con estudios a 3 años. Igualmente, todo esto se habla en la consulta con el paciente y sus padres, para determinar juntos el mejor esquema de tratamiento para esa etapa de la enfermedad", agregó la Dra. Castro.

En la misma línea, el Dr. Parisi refirió que "los estudios a largo plazo describieron que este es un medicamento seguro y eficaz. Además, no tiene un efecto inmunosupresor, sino que es un inmunomodulador, por lo que no aumenta riesgo de infecciones e inclusive logra una disminución de las infecciones severas de la piel y del aparato respiratorio".

Otro mensaje importante, agregó el especialista, es que, "en este contexto de pandemia, los pacientes tratados con dupilumab no presentan riesgo incrementado de contraer enfermedad por COVID-19 o de desarrollar cuadros más complejos si se contagian".

La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos aprobó dupilumab (Dupixent), para el tratamiento de adultos con pólipos nasales (crecimiento en el revestimiento interno de los senos nasales) acompañados de rinosinusitis crónica (inflamación prolongada de los senos nasales y la cavidad nasal). Este es el primer medicamento aprobado para pacientes cuyos pólipos nasales no se logran controlar adecuadamente con esteroides intranasales. También reduce la necesidad de cirugía de pólipos nasales y esteroides orales, informó Sally Seymour, Directora de la División de Productos Pulmonares, Alergia y Reumatología del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA.

Dupilumab se administra mediante inyección. Su eficacia y la seguridad se establecieron en dos estudios con 724 pacientes, mayores de 18 años con rinosinusitis crónica con pólipos nasales que eran sintomáticos a pesar de tomar corticosteroides intranasales.

Los pacientes que recibieron dupilumab tuvieron reducciones estadísticamente significativas en el tamaño de sus pólipos nasales y congestión nasal en comparación con el grupo de placebo.

Los pacientes que tomaron dupilumab también informaron una mayor capacidad para oler, fueron menos los casos que requirieron cirugía y esteroides orales.

Dupilumab puede causar reacciones alérgicas graves y problemas oculares, como inflamación de los ojos (conjuntivitis) e inflamación de la córnea (queratitis). Si los pacientes experimentan síntomas oculares nuevos o que empeoran, como enrojecimiento, picazón, dolor o cambios visuales, deben consultar a su profesional de la salud. Los efectos secundarios más comunes informados incluyen reacciones en el lugar de la inyección, así como inflamación de los ojos y párpados, que incluyó enrojecimiento, hinchazón y picazón. Los pacientes que reciben Dupixent deben evitar recibir vacunas vivas.

Este medicamento se aprobó originalmente en 2017 para pacientes de 12 años o más con eccema no controlado adecuadamente por terapias tópicas o cuando esas terapias no son recomendables. En 2018 fue aprobado como un tratamiento de mantenimiento complementario para pacientes de 12 años o más con asma eosinofílica de moderada a grave o con asma oral dependiente de corticosteroides.

La FDA concedió a esta solicitud el estatus de revisión de prioridad. La aprobación de Dupixent se otorgó a Regeneron Pharmaceuticals.