Hoy en Revista Dosis

La Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) advierte que cuando se suspende el medicamento Gilenya (fingolimod) para la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad puede exacerbarse más que antes de haber comenzado el tratamiento. Este empeoramiento de la esclerosis múltiple es raro pero puede resultar en una discapacidad permanente. Como resultado, se ha agregado una nueva advertencia sobre este riesgo a la información de prescripción de la etiqueta del medicamento Gilenya y la Guía de medicamentos para el paciente.

Gilenya es uno de varios medicamentos aprobados para tratar una forma de EM llamada EM recurrente, que son períodos de tiempo en que los síntomas de EM empeoran. El medicamento fue aprobado en los Estados Unidos en 2010.

La FDA pide a los profesionales de la salud que informen a los pacientes antes de comenzar el tratamiento sobre el posible riesgo de un aumento severo de la discapacidad después de dejar de tomar Gilenya. Cuando se detiene el tratamiento con Gilenya, se debe observar cuidadosamente a los pacientes en busca de evidencia de una exacerbación de su EM y tratarlos adecuadamente. Se debe recomendar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan síntomas nuevos o empeorados de EM después de interrumpir el tratamiento con Gilenya.

La agencia solicita también a los pacientes que se comuniquen con su profesional de la salud inmediatamente si experimentan síntomas nuevos o empeorados de EM después de que se haya suspendido el tratamiento con Gilenya. Estos síntomas varían e incluyen debilidad nueva o empeorada, mayor dificultad para usar los brazos o las piernas o cambios en la vista o el equilibrio. Es posible que el tratamiento con Gilenya deba interrumpirse por motivos como reacciones adversas a los medicamentos, embarazos planificados o no planificados o porque el medicamento no funciona. Sin embargo, los pacientes no deben dejar de tomarlo sin consultar primero con sus prescriptores, ya que suspender el tratamiento puede empeorar los síntomas de la EM.

En los 8 años desde la aprobación de Gilenya en septiembre de 2010, se identificaron 35 casos de discapacidad gravemente aumentada acompañados por la presencia de múltiples lesiones nuevas en la resonancia magnética (RMN) que ocurrieron de 2 a 24 semanas después de la interrupción de Gilenya. La mayoría de los pacientes experimentaron este empeoramiento en las primeras 12 semanas después de dejar. Los análisis incluyen solo los informes presentados a la FDA y los que se encuentran en la literatura médica, por lo que puede haber casos adicionales de los que no las autoridades sanitarias no tienen conocimiento. El grave aumento de la discapacidad en estos pacientes fue más grave que las recaídas típicas de la EM, y en los casos en que se conocía la discapacidad inicial, no parecía estar relacionado con el estado de enfermedad anterior de los pacientes. Varios pacientes que podían caminar sin ayuda antes de suspender a Gilenya progresaban a necesitar sillas de ruedas o quedar totalmente en la cama. En los pacientes que experimentaron un empeoramiento de la discapacidad después de detener el tratamiento con Gilenya, la recuperación varió. Diecisiete pacientes tuvieron una recuperación parcial, 8 experimentaron una discapacidad permanente o ninguna recuperación, y 6 finalmente regresaron al nivel de discapacidad que tenían antes o durante el tratamiento con Gilenya.

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Una mujer de Hamburgo que murió de esclerosis múltiple a los 36 años ha permitido identificar una proteína que está en el origen de entre el 20% y el 40% de casos de la enfermedad. Según resultados presentados esta semana en la revista Science Translational Medicine, la proteína forma parte de la microbiota intestinal humana y, en algunas personas, induce al sistema inmunitario a atacar el sistema nervioso por error.

“El próximo año tenemos previsto iniciar el ensayo clínico de un tratamiento para reeducar el sistema inmunitario de manera que se vuelva tolerante a la proteína que hemos identificado. Si el tratamiento es eficaz, podría detener la progresión de la enfermedad en los casos en que está involucrada esta proteína”, declara Mireia Sospedra, inmunóloga barcelonesa afiliada al hospital Universitario de Zurich (Suiza) y directora de la investigación. La primera autora del trabajo, que ha realizado la mayor parte de los experimentos, es Raquel Planas, otra inmunóloga catalana –concretamente, de Cardedeu- afiliada al hospital suizo.

Además de abrir una nueva vía de tratamiento, la investigación supone un avance en la comprensión de la esclerosis múltiple porque muestra cómo la microbiota intestinal puede tener un papel en su inicio. Una vez identificada una proteína de la microbiota que interviene en una parte de los casos, un próximo reto será identificar otras proteínas que expliquen el resto de casos y que permitan desarrollar tratamientos para ellos, señala Sospedra.

La enfermedad se caracteriza por una destrucción progresiva de la mielina, es decir, la sustancia que recubre las extensiones de las neuronas (o axones) y permite la transmisión de los impulsos nerviosos. Su causa se desconoce, aunque se sabe que tener antecedentes familiares es un factor de riesgo, al igual que el tabaquismo y algunas infecciones víricas. No existe un tratamiento curativo, pero sí los hay para frenar la progresión de la enfermedad, acelerar el regreso a la normalidad tras un brote y aliviar los síntomas.

“En el pasado nos hemos fijado mucho en las proteínas de la mielina que son atacadas por el sistema inmunitario”, explica Sospedra. Pero, para atacar la mielina, las células inmunitarias deben ser activadas antes por proteínas de otros órganos. Esto es lo que llevó al grupo de la Universidad de Zurich a buscarlas en la microbiota intestinal después de que otros investigadores hayan observado diferencias entre la microbiota de las personas con esclerosis múltiple y la de la población sana.

La clave fue la paciente de Hamburgo, que falleció en el 2008 cinco años después del diagnóstico –lo cual es excepcional- y cuyo cerebro pudo ser examinado tras la muerte. La investigación –en la que también ha participado el Centre d’Esclerosi Múltiple del hospital Vall d’Hebron- reveló que la paciente tenía una gran cantidad de células inmunitarias activadas contra una proteína concreta. Concretamente, contra una enzima llamada GDP-L fucosa sintasa, que está producida por varias especies de bacterias de la microbiota intestinal. En un análisis posterior de muestras de 31 pacientes con esclerosis múltiple, se vio que 12 de ellos (el 39%) tenían células inmunitarias activadas contra esta enzima en el sistema nervioso.

El tratamiento para reeducar las células inmunitarias se basa en extraer sangre de los pacientes, modificar los glóbulos rojos en el laboratorio y volverlos a transfundir. La modificación consiste en añadir fragmentos de la proteína problemática a los glóbulos rojos. De este modo, cuando los glóbulos rojos llegan al final de su vida útil y son destruidos, el sistema inmunitario interpreta que los fragmentos de proteína que presentan forman parte del propio organismo y que no deben atacarlos.

“Intentamos enseñar al sistema inmunitario a tolerar proteínas implicadas en la esclerosis múltiple aprovechando el mecanismo natural que tiene el cuerpo humano para reciclar células muertas”, explica la investigadora.

Esta estrategia se está ensayando ya en un ensayo clínico de fase 1 con diez pacientes en el hospital Universitario de Zurich. En el ensayo, iniciado antes de identificar el papel de la enzima de la microbiota en la esclerosis múltiple, se han utilizado proteínas de la mielina atacadas por el sistema inmunitario. Los resultados obtenidos hasta ahora indican que la terapia es segura.

El próximo año está previsto iniciar un ensayo de fase 2, con un número más amplio de pacientes. En este nuevo ensayo, “incluiremos también la proteína que hemos identificado ahora”, declara Sospedra. “No sabemos aún si será eficaz”, advierte. “Pero, si lo es, el hecho de que sea segura nos hace pensar que se podría administrar desde las primeras fases de la enfermedad sin temor a efectos secundarios graves”.

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En Argentina se encuentra disponible una nueva terapia innovadora para la esclerosis múltiple, peginterferón beta-1a (Plegridy™). Se trata del primer y único interferón pegilado de administración subcutánea una vez cada dos semanas, aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) en adultos, la forma más común de la enfermedad.

De acuerdo con los estudios clínicos, peginterferón beta-1a demostró reducir el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas en 54% y la tasa anual de brotes en 36%, comparado con placebo. Se aplica mediante un cartucho precargado que presenta un diseño sencillo para facilitar su autoadministración.

Una de las principales diferencias que aporta es la pegilación, un proceso científico que optimiza las propiedades de la molécula aumentando su tamaño y mejorando su solubilidad, lo que prolonga el tiempo de circulación resultando en una vida útil más larga.

El Dr. Jorge Correale, jefe del Servicio de Neuroinmunología y Enfermedades Desmielinizantes de FLENI, explicó que “el proceso de pegilación consiste en unir a una molécula biológica, en este caso interferón beta-1a, una sustancia llamada polietilenglicol, generando una nueva molécula de mayor tamaño. Así la pegilación limita la destrucción de la misma por anticuerpos del paciente, y le brinda mayor estabilidad química. El resultado final se traduce en que el fármaco pegilado puede ser utilizado con menor frecuencia de dosis y con mayor eficacia, seguridad y tolerabilidad”.

Su aprobación se basa en los resultados de uno de los mayores estudios principales de interferón beta que incluyó a más de 1500 pacientes, ADVANCE, de Fase 3 multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo durante el primer año, que evaluó la eficacia y seguridad de peginterferón beta-1a en pacientes con EMRR, y de dos años de duración.

El interferón pegilado aporta una nueva alternativa terapéutica que mejora la frecuencia de aplicación, con un mayor grado de eficacia. En los ensayos clínicos se ha demostrado que esta nueva molécula reduce la tasa anualizada de recaídas, disminuye el riesgo de evolución confirmada de la discapacidad, y tiene un significativo impacto en la reducción de diferentes parámetros radiológicos”, indicó el Dr. Correale.

Por su parte, el Dr. Edgardo Cristiano, director del Centro de Esclerosis Múltiple de Buenos Aires (CEMBA), explicó que “dado que la esclerosis múltiple aún no tiene cura, se requiere para su control un tratamiento en forma continua. Cualquier factor que disminuya la carga que significa un tratamiento o su monitoreo, inciden positivamente en la calidad de vida de las personas afectadas. La comodidad de un tratamiento contribuye de una manera importante a su adherencia; esto implica una menor tasa de abandono o suspensión debido a molestias, efectos colaterales u olvidos, que muchas veces son causa de agravamiento de la enfermedad”.

 

La evidencia clínica

Las conclusiones del estudio ADVANCE demostraron que peginterferón beta-1a administrado una vez cada dos semanas redujo significativamente el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas en 54% y la tasa anualizada de brotes en 36%, en comparación con placebo. También disminuyó el número de nuevas lesiones realzadas con gadolinio en 86% y el número de lesiones T2 hiperintensas nuevas o ampliadas medidas por resonancia magnética en 67%, versus placebo. Su perfil de seguridad es consistente con el establecido de la clase interferón beta.

Asimismo, los resultados del estudio de extensión ATTAIN confirmaron dichos datos de eficacia luego de seis años de tratamiento con peginterferón beta-1a cada dos semanas, mostrando una baja tasa anual de recaídas al igual que el número de lesiones medidas por resonancia magnética, que también se mantuvo bajo y de acuerdo con las conclusiones mostradas en ADVANCE.

PLEGRIDY ofrece a las personas con esclerosis múltiple una eficacia sólida, un perfil de seguridad consistente con la clase de interferón establecida y significativamente menos inyecciones que otros tratamientos con interferón beta,” dijo Jason Tardio, Director General de Biogen Argentina. “PLEGRIDY representa la innovación más importante en la clase de interferón, y es el resultado de nuestro profundo compromiso para mejorar la vida de las personas EM en Argentina y quienes las cuidan.”

 

Sobre la esclerosis múltiple (EM)

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune y crónica del sistema nervioso central que afecta al cerebro y la médula espinal. Se manifiesta en general a edades tempranas, entre los 20 y 40 años, siendo sus síntomas más comunes problemas en la visión, debilidad en las extremidades, dificultad para caminar, trastornos de equilibrio, entre otros. El tipo más frecuente es la remitente recurrente, caracterizada por brotes seguidos de una recuperación completa o parcial, y supone el 85% de los casos.

En el mundo, 2.300.000 personas están afectadas por la EM; en Argentina, de acuerdo con un estudio realizado en Buenos Aires, la prevalencia estimada es de 38/100.000 habitantes. Según comentó el Dr. Edgardo Cristiano, Director del Centro de Esclerosis Múltiple de Buenos Aires (CEMBA), “estudios recientes sugieren que en nuestro país el número de nuevos casos por año está en aumento y que este incremento estaría dado por un mayor número de mujeres afectadas. Actualmente afectaría a 3 mujeres por cada varón. Las razones que lo explican serían varias: mayor alerta entre la comunidad médica, mejores métodos de diagnóstico disponibles y un real aumento de la incidencia de la enfermedad probablemente debido a causas ambientales y relacionadas a la vida moderna, que desconocemos con exactitud. Este mismo fenómeno se verifica en el resto del mundo”.

Si bien la EM aún no tiene cura, se ha avanzado mucho en su conocimiento y tratamiento logrando modificar el curso natural de la enfermedad a través de la reducción de la cantidad y severidad de los brotes, la disminución en la aparición de nuevas lesiones cerebrales, el retraso en la progresión de la discapacidad, y la mejora en la calidad de vida.

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La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aprobó Cladribina 10 mg en comprimidos (Merck), indicada para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple (EM) recurrente muy activa definida mediante características clínicas o de imagen.

 

Es el primer tratamiento oral de corta duración que proporciona eficacia sobre las medidas clave de actividad de la enfermedad en pacientes con alta actividad de EM recurrente, incluyendo progresión de la discapacidad, tasa anualizada de brotes y actividad reflejada en resonancia magnética.

Es una terapia de reconstitución inmuno-selectiva que simplifica la administración del tratamiento, ya que incluye dos cursos anuales cortos de comprimidos con un máximo de 20 días de tratamiento durante dos años, proporcionando un beneficio duradero de la terapia por hasta cuatro años.

Actúa sobre los linfocitos que se cree que son fundamentales en el proceso patológico de la esclerosis múltiple recurrente (EMR).

Está contraindicada sólo en determinados grupos de pacientes, como por ejemplo aquellos inmunocomprometidos y las mujeres embarazadas.

La aprobación, según informó el laboratorio, se basó en la evidencia que proviene de más de 10 mil años-paciente con más de 2.700 pacientes incluidos en los ensayos clínicos, y hasta 10 años de observación en algunos pacientes.

El programa de desarrollo clínico incluyó evidencia de tres ensayos de Fase III, Clarity, Clarity Extension y Oracle MS, además del ensayo clínico Fase II Onward; y de los datos de seguimiento a largo plazo del registro Premiere a ocho años.

Cladribina comprimidos ya fue aprobada por las autoridades regulatorias en Europa, Canadá, Australia e Israel.

Fuente:

PM Farma / El Ciudadano
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La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa causada por la destrucción por el sistema inmune del propio paciente de la capa de mielina que protege las neuronas. Una enfermedad que padecen cerca de 47.000 españoles –y hasta 2,3 millones de personas en todo el mundo–, muy especialmente las mujeres. Y es que como ocurre en la mayoría, sino todas, las enfermedades autoinmunes, la esclerosis múltiple es mucho más frecuente –entre tres y cuatro veces– en la población femenina. Pero, ¿a qué obedece esta diferencia de género? Pues según han sugerido distintas investigaciones, a la mayor concentración de testosterona de los varones. Y según muestra un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago (EE.UU.), efectivamente es así. Es más; los investigadores también han descubierto el porqué, abriendo así la puerta al diseño de nuevas terapias frente a esta devastadora enfermedad.

Como explica Melissa Brown, directora de esta investigación publicada en la revista «Proceedings of the National Academy of Sciences», «nuestro trabajo sugiere un mecanismo que explicaría la menor incidencia de esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes en los varones. Un hallazgo que podría abrir la puerta al desarrollo de un tipo de tratamiento totalmente novedoso para la esclerosis múltiple, lo que resulta muy necesario».

Benditos errores

El estudio parte de experimento previo en el que un alumno recién graduado no fue demasiado ‘virtuoso’ a la hora de separar por sexos a las crías de ratón que se iban a emplear en una investigación sobre la esclerosis múltiple. El resultado es que el trabajo, si bien diseñado para llevarse a cabo con hembras, se realizó con machos. ¿Y qué sucedió? Pues que los hallazgos fueron absolutamente sorprendentes. ¿La razón? La mayor concentración de testosterona característica de los machos de la mayoría de animales vertebrados –incluido el ser humano.

Así, el objetivo de la nueva investigación fue analizar por qué estos mayores niveles de testosterona parecen tener un efecto protector frente a la esclerosis múltiple. Y para ello, los autores utilizaron ratones macho. Esta vez a propósito.

Las mujeres presentan unos niveles insuficientes de testosterona para activar la vía de protección mediada por la IL-33
Los resultados mostraron que la testosterona provoca que las células inmunes conocidas como ‘mastocitos’ liberen una interleucina, la IL-33, que actúa como ‘molécula guardiana’. Concretamente, lo que hace esta IL-33 es activar una serie de cascadas de reacciones químicas que previenen la producción de un segundo tipo de células inmunes, los linfocitos T colaboradores (Th17), que es directamente responsable del desarrollo de la esclerosis múltiple. Y es que son estos Th17 los que directamente atacan y destruyen la mielina.

Y llegados a este punto, ¿qué sucede en el caso de las hembras? Pues para averiguarlo, los autores emplearon ratones hembra –también a propósito– con esclerosis múltiple y vieron que, en comparación con sus homónimos masculinos, la respuesta inflamatoria de los Th17 era mucho más acusada, lo que provocó una mayor destrucción de la capa de mielina –tal y como sucede en el caso de las mujeres–. Pero también hay una muy buena noticia: esta respuesta inmune destructora se revertió con la administración de IL-33.

Como indica Melissa Brown, «dado que los niveles de testosterona son entre siete y ocho veces inferiores en las mujeres adultas que en los varones, creemos que las mujeres tienen unos niveles insuficientes para activar esta vía de protección. Sin embargo, hemos demostrado que la vía puede ser activada con la ‘molécula guardiana’ IL-33».

En este contexto, y además de la mayor incidencia en mujeres, la esclerosis múltiple presenta otras diferencias de género. Por lo general, las mujeres desarrollan la esclerosis múltiple a edades más tempranas y suelen padecer una forma remitente-recurrente de la enfermedad. Por su parte, la patología en los varones aparece en edades más avanzadas y suele ser más ‘progresiva’, empeorando con el paso del tiempo y sin periodos de remisión. Así, apuntan los autores, «el desarrollo de la enfermedad en varones también se correlacionaría con la reducción de los niveles de testosterona asociada a la edad».

Puerta a la esperanza

La mayoría de los fármacos disponibles para el tratamiento de la esclerosis múltiple actúan suprimiendo la actividad del sistema inmune, lo que conlleva numerosos efectos secundarios. Por tanto, es necesario contar, y con urgencia, con nuevos fármacos. Pero, ¿por qué no administrar testosterona? Pues porque si bien algunos estudios ‘pequeños’ han mostrado que el tratamiento durante 12 meses con esta hormona puede parcialmente revertir la destrucción de la mielina y, por ende, aliviar los síntomas en varones con la enfermedad, la administración de testosterona a largo plazo es, simplemente, inviable –tanto en varones como en mujeres–. Los efectos secundarios graves son demasiado numerosos. Quizás ha llegado el momento de centrarse en la IL-33.

Como concluye Melissa Brown, «nuestro trabajo ha identificado unas dianas moleculares y celulares novedosas y mucho más específicas que esperamos puedan conllevar al desarrollo de mejores terapias. Además, esta vía protectora mediada por la testosterona debería también ser investigada en otras enfermedades autoinmunes en las que, como sucede en la esclerosis múltiple, haya un sesgo femenino»

Fuente: ABC España (España)

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