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Un estudio publicado en la revista « Nature Genetics» ha permitido identificar 75 regiones del genoma que están asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Cuarenta y dos de estas regiones son nuevas, lo que significa que nunca antes habían estado implicadas en la enfermedad. Los hallazgos aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos biológicos implicados en esta enfermedad y abren nuevas vías para su tratamiento y el diagnóstico.

La investigación ha sido realizada por el European Alzheimer’s & Dementia Biobank (EADB), consorcio en el que participan centros españoles como el Ace Alzheimer Center Barcelona y con la Fundación CIEN (Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas). La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y afecta a alrededor de 800.00 personas en España.

Esta compleja enfermedad multifactorial, que suele desarrollarse a partir de los 65 años, tiene un fuerte componente genético. Se cree que la mayoría de los casos son causados por la interacción de diferentes factores de predisposición genética con factores ambientales. Por ello, la identificación de los factores de riesgo genéticos de la enfermedad de Alzheimer es esencial si se quiere mejorar nuestra comprensión y el tratamiento de la misma. Los avances en el análisis del genoma humano, junto con los estudios de asociación de todo el genoma, están conduciendo ahora a importantes avances en este campo.

Pero lo cierto es que a día de hoy no existe una cura. Los medicamentos disponibles están destinados principalmente a frenar el deterioro cognitivo y reducir ciertos trastornos del comportamiento.

Para comprender mejor los orígenes de la enfermedad, uno de los principales retos de la investigación es caracterizar mejor sus factores de riesgo genéticos mediante la identificación de los procesos fisiopatológicos en juego, y así proponer nuevas dianas terapéuticas.

Como parte de esta colaboración internacional, investigadores del Inserm, el Instituto Pasteur de Lille, el Hospital Universitario de Lille y la Universidad de Lille, todos ellos en Francia, realizaron un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) en el grupo de pacientes con alzhéimer más grande creado hasta ahora, bajo la coordinación del director de investigación del Inserm, Jean-Charles Lambert.

Impulsados por los avances en el análisis del genoma, estos estudios consisten en analizar el genoma completo de decenas de miles o cientos de miles de individuos, sanos o enfermos, con el objetivo de identificar factores de riesgo genéticos asociados a aspectos concretos de la enfermedad.

Explica Agustín Ruiz, director científico de Ace Alzheimer Center Barcelona y actual coordinador del Consorcio Español de Genética de Demencias (DEGESCO), que estamos en una nueva era de la investigación: la genética nos va a permitir acercarnos a la enfermedad para poder encontrar nuevas dianas terapéuticas y avanzar en el diseño de tratamientos personalizados.

Con este método, los científicos pudieron identificar 75 regiones (loci) del genoma asociadas con el alzhéimer, 42 de las cuales nunca antes habían estado implicadas en la enfermedad. Tras este descubrimiento, caracterizamos estas regiones para darles significado en relación con nuestro conocimiento clínico y biológico, y así obtener una mejor comprensión de los mecanismos celulares y los procesos patológicos en juego, explica Lambert.

En la enfermedad de Alzheimer, dos fenómenos cerebrales patológicos ya están bien documentados: la acumulación de péptidos beta-amiloides y la modificación de la proteína Tau, cuyos agregados se encuentran en las neuronas. En este estudio se confirma la importancia de estos procesos patológicos. Sus análisis de las diversas regiones del genoma confirman que algunas están implicadas en la producción de péptido amiloide y la función de la proteína Tau.

Además, estos análisis también revelan que en la enfermedad de Alzheimer está en juego una disfunción de la inmunidad innata y de la acción de la microglía (células inmunitarias presentes en el sistema nervioso central que desempeñan un papel de «recolector de basura» al eliminar sustancias tóxicas).

Finalmente, este trabajo muestra por primera vez que la vía de señalización dependiente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) está involucrada en la enfermedad.

Estos hallazgos confirman y amplían nuestro conocimiento de los procesos patológicos implicados en la enfermedad y abren nuevas vías para la investigación terapéutica. Por ejemplo, confirman la utilidad de la realización de ensayos clínicos de terapias dirigidas a la proteína precursora amiloide, la continuación de la investigación de células microgliales que se inició hace unos años y sobre la vía de señalización del TNF-alfa.

Sobre la base de sus hallazgos, los investigadores también diseñaron una puntuación de riesgo genético para evaluar mejor qué pacientes con deterioro cognitivo, dentro de los tres años posteriores a su manifestación clínica, desarrollarán la enfermedad de Alzheimer. Si bien esta herramienta no está diseñada para su uso en la práctica clínica en la actualidad, podría ser muy útil al establecer ensayos terapéuticos para clasificar a los participantes según su riesgo y mejorar la evaluación de los medicamentos que se prueban, explica Lambert.

Para Pascual Sánchez Juan, director científico de la Fundación CIEN, el trabajo supone un paso importante no sólo en el conocimiento de las causas de la enfermedad, sino en el uso de esta información en la clínica y hacia el establecimiento de la medicina de precisión. Y añade el director científico de la Fundación CIEN que los sistemas de puntuación del riesgo genético y los nuevos avances en marcadores de sangre y ‘marcadores digitales» serán un punto de inflexión en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades, permitiendo una mayor precisión y precocidad a la hora de poner en marcha las intervenciones terapéuticas.

Además, dado que la investigación genética se ha realizado principalmente en poblaciones caucásicas, una de las consideraciones para el futuro será realizar el mismo tipo de estudios en otros grupos para determinar si los factores de riesgo son los mismos entre diferentes poblaciones.

El logro del Servicio de Virosis Respiratorias y de la Plataforma de Genómica y Bioinformática permitirá asegurar la calidad del diagnóstico y contribuir al desarrollo de una fórmula vacunal representativa de las cepas circulantes a nivel nacional y regional.

Con el objetivo de conocer la dinámica y la diversidad de la población viral de SARS-COV-2 y las rutas de transmisión en Argentina, el Servicio de Virosis Respiratorias y de la plataforma de Genómica y Bioinformática del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (INEI) de la Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud ('ANLIS) “Dr. Carlos Malbrán” secuenciaron los primeros tres genomas.

En se marco, en el día de hoy, el Presidente de la Nación, Alberto Fernández, visitó personalmente a los profesionales que trabajan en el ANLIS-Malbrán para felicitarlos y agradecerles que lograron secuenciar de forma exitosa el genoma completo SARS COV-2.

El mandatario sostuvo que “admiro el trabajo que realizan nuestros científicos en el Instituto Malbrán, el mismo lugar en el que trabajaron dos Premios Nobel de Argentina: Bernardo Houssay y César Milstein”.

El ministro de Salud de la Nación, Ginés González García, quien destacó el logro del ANLIS indicó que “es muy importante no solo para el presente, sino para el futuro, porque los virus no son todos iguales y esta investigación pudo determinar la procedencia de estos virus y que características tienen, esto sirve para que cuando haya que hacer la vacuna incluya las características del virus local”, explicó el ministro.

Cabe señalar que la información obtenida será útil para asegurar la calidad de diagnóstico, complementar la vigilancia epidemiológica y contribuir al desarrollo de una fórmula vacunal representativa de las cepas circulantes en el país y en la región.

El procedimiento se realizó a partir de muestras de pacientes argentinos infectados que fueron derivadas en el marco de la vigilancia nacional de COVID-19 y el resultado fue enviado a la plataforma Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAD) que lo aprobó inmediatamente.

Es un trabajo pionero en su tipo en América Latina; se espera que el análisis de estos datos sirva para desarrollar mejores estudios diagnósticos y tratamientos más personalizados.

Sin cura o tratamiento a la vista, se multiplican los estudios que intentan anticiparse a los síntomas de una enfermedad que aqueja a alrededor de medio millón de argentinos (e involucra a cinco veces más personas en su cuidado) y que según la Organización Mundial de la Salud causará estragos intelectuales y emocionales cada vez a más personas: el mal descripto por Alois Alzheimer en 1906. Se calcula que lo desarrolla el 1% de los mayores de 65 y, luego, esa cifra se duplica cada cinco años.

Con esto en mente, un equipo internacional coliderado por Laura Morelli, investigadora del Conicet en el Instituto Leloir, buscó identificar factores de riesgo genético en los genomas de casi 1000 argentinos. El trabajo se publicó en la revista Translational Psychiatry.

“Es el único estudio de este tipo en la región. Quisimos mostrar que contamos con el conocimiento y el dominio tecnológico como para avanzar en este campo”, comenta Morelli, directora del Programa de Medicina Traslacional para Innovaciones en Investigación, Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, integrado por una red de centros científicos y hospitales.

Los investigadores estiman que el Alzheimer tiene un componente genético de entre el 60 y el 80%. Pero aunque se cuenta con abundante información de otros grupos poblacionales, se carece casi por completo de datos locales. Para empezar a trazar el mapa de esta parte del planeta, los científicosreclutaron a 419 personas diagnosticadas y a otras 486 sin deterioro cognitivo (el grupo de control). Las muestras fueron obtenidas en los hospitales de Clínicas de Buenos Aires, Interzonal General de Agudos Eva Perón, de San Martín, y El Cruce, de Florencio Varela, así como en establecimientos adscriptos al programa del adulto mayor de los ministerios de Salud de Jujuy y Mendoza.

“Para sacar conclusiones de este tipo de trabajos, se necesita un poder estadístico importante -cuenta Morelli-. Con mil individuos no vamos a descubrir nada nuevo (necesitaríamos reunir 20.000 genomas), pero sí podemos verificar lo que ya se averiguó de la población caucásica, por ejemplo. Por eso contrastamos nuestros resultados con estudios de España, Italia, Francia y Suecia”.

Utilizando plataformas llamadas “de alto rendimiento”, se analizaron 700.000 variantes genéticas ubicadas en determinados lugares del genoma. En particular, unas consideradas “raras”.

“Resultan interesantes porque se expresan con una frecuencia intermedia entre las vulgares y las muy raras que, cuando se dan, el riesgo de padecer la enfermedad es muy importante -afirma Morelli-. Una conocida como APOE-4 es muy frecuente, pero se detectó solamente en los caucásicos; en los asiáticos no aparece. Nosotros queríamos averiguar si esta variante se daba también en nuestra población. Y la encontramos asociada con cromosomas de ancestría caucásica, que ingresaron al territorio americano a través de la emigración europea”.

Sin embargo, la investigadora se apresura a aclarar que el genético es un factor de riesgo más, entre muchos otros. Se espera que con el avance del conocimiento, este tipo de análisis permitirá avalar recomendaciones de prevención específicas para aquellos que tengan algunas de las variantes más ligadas con el trastorno antes de que aparezcan síntomas.

Silvia Kochen, investigadora del Conicet y directora de la Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos (ENYS) y coautora del trabajo, también advierte que aunque estos estudios son valiosos no tienen aplicación inmediata.

“Saber qué diferencias genéticas se asocian con el Alzheimer y entender qué particularidades se dan en esta parte del planeta es importante y promisorio -subraya-. Pero en este momento no tenemos herramientas para aplicar ese conocimiento a la clínica”. También destaca que el hecho de que la enfermedad tenga un componente genético de 60 u 80% no quiere decir, salvo en casos muy especiales, que sea hereditario. “Por otro lado -agrega-, no es necesario hacer ningún estudio genético para hacer prevención: por ahora, se sabe que lo más efectivo es cuidar el peso, hacer actividad física, vigilar la presión arterial y la diabetes, y mantener una vida social activa”.

Gustavo Sevlever, director del Instituto de Neurociencias Fleni-Conicet, que no participó en el trabajo, observa: “Hay un problema con la definición de la enfermedad de Alzheimer. Ya no se piensa como una demencia, porque empieza mucho antes de que el paciente tenga síntomas. Hoy se define por la presencia de dos proteínas anómalas: la Tau y la beta amiloide. De todas maneras, es un esfuerzo gigantesco. De los genes que estudiaron, ninguno alcanzó una significación estadística, pero es la punta del iceberg y probablemente en series un poco mayores puedan validar esos datos. Ahora, hay que hacer un salto conceptual para entender el significado clínico de esa información. A veces es difícil correlacionar los resultados con un paciente particular”.

Morelli, mientras tanto, se prepara para sumar información de otras variantes genéticas que podrían mejorar el pronóstico.

De la luz a las sombras 
Tsunami de la salud. Un mal que no hace distinciones 

Aunque todavía existen controversias en torno del diagnóstico del Alzheimer, fueron varias las personalidades de las que se supo que, después de encontrarse en la cima del poder, lo padecieron. Dos de ellas fueron Margaret Thatcher y Ronald Reagan. Según las estimaciones, las demencias afectan hoy a 44 millones de personas en todo el mundo, y la cifra podría triplicarse hacia 2050. La OMS anticipa que la mayoría de ellas se encontrarán en América Latina y África.

Fuente: La Nación / COFA

El cáncer de mama es una entidad compleja que involucra a gran cantidad de variantes genéticas en interacción con las condiciones ambientales. Los investigadores acumulan información en aras de prevenir la enfermedad, aumentar el diagnóstico precoz y mejorar el tratamiento. En una iniciativa internacional sin precedentes, el consorcio OncoArray, en el que participan investigadores de aproximadamente 300 instituciones diferentes de seis continentes, ha analizado datos genéticos de 275.000 mujeres, de las cuales 146.000 habían sido diagnosticadas con cáncer de mama. El resultado es un hallazgo que revela información crucial sobre la disponibilidad genética y deja el genoma del cáncer de mama al descubierto. En este estudio mundial se han identificado a 72 nuevas variantes genéticas que contribuyen al riesgo de desarrollar cáncer de mama, duplicando el número de las que ya se conocían y sumando un total de 180 variantes implicadas.

El hallazgo se publica hoy en las revistas Nature y Nature Genetics. En la primera se describen 65 de esas 72 nuevas variantes, que son las comunes que predisponen al cáncer de mama en general. Y en la segunda las otras siete, que son las que predisponen específicamente al cáncer de mama de receptores de estrógenos negativo. Los casos de este subconjunto no responden a las terapias hormonales, como el medicamento tamoxifeno.

La primera consecuencia es el salto de gigante que se puede producir desde el punto de vista de la investigación dado la abundancia de datos que se obtienen con este descubrimiento. “Se trata de una cantidad enorme de información, desenmascaramos la biología de las células cancerosas, lo que es muy relevante para combatirlas mejor y ampliar así el tratamiento a más ángulos”, destaca Manuela Gago, del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS), que junto a Ana Vega y Ángel Carracedo, de la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica, y Esteban Castelao, del Instituto de Investigación Sanitaria de Vigo, forman parte del grupo Breogan, uno de los que participan en este trabajo internacional. El grupo de Javier Benítez, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), es otro de los equipos españoles, al que se suman algunos centros más de Barcelona, Gerona, Madrid, Oviedo y Baracaldo. El investigador principal del estudio es Douglas Easton, de la Universidad de Cambridge.

Para la práctica clínica se busca un objetivo más a largo plazo que es la obtención de una escala de riesgo genético que se pueda utilizar en el cribado individualizando tanto en la prevención como en el diagnóstico precoz: “Podemos poner en la ecuación estos genes e identificar a las mujeres con más predisposición genética. Así seremos capaces de hacer un seguimiento adecuado, reduciendo el número de pacientes y mejorando el diagnóstico precoz”, comenta Manuela Gago.

La investigadora del IDIS explica que cada una de estas variantes confiere un riesgo pequeño, mucho menos potente que los conocidos genes BRCA1 Y BRC2, pero que se incrementa a medida que se acumulan: “Aumentan el riesgo de manera poco significativa, aunque es seguro que lo aumentan. Si se acumulan, juntas pueden tener un efecto importante”.

Los resultados generados por OncoArray ayudan a comprender los procesos biológicos que intervienen en la carcinogénesis mamaria y ponen de manifiesto la complejidad de esta enfermedad, tal y como revela Douglas Easton: “Estos hallazgos aumentan significativamente nuestra comprensión de la base heredada del cáncer de mama. Además de identificar nuevas variantes genéticas, hemos confirmado muchas que sospechábamos anteriormente. Existen algunos patrones claros en las variantes genéticas que deberían ayudarnos a entender los motivos de que algunas mujeres estén predispuestas y qué genes y mecanismos están involucrados”.

Asimismo, se confirma que existen tipos de cáncer de mama biológicamente distintos y que se desarrollan de manera distinta. Alrededor del 70 por ciento de los casos son de receptores de estrógenos positivo, lo que significa que las células cancerosas tienen una proteína particular (receptor) que responden a las hormonas sexuales femeninas estrógenos, lo que hace que el tumor crezca. Las que no lo portan son las conocidas como receptores de estrógenos negativo. Pues bien, este estudio identifica regiones genéticas específicamente asociadas con receptores de estrogenos positivos y con los receptores de estrógenos negativos. “Una mejor comprensión de la base biológica del cáncer de mama de receptores de estrógenos negativos puede llevar a intervenciones preventivas y tratamientos más efectivos”, significa el profesor Roger Milne, del Cancer Council Victoria de Melbourne.

“También hemos descubierto genes y mecanismos que no esperábamos”, revela Manuela Gago. La mayoría de las variantes encontradas en el estudio OncoArray no se encontraron dentro de los genes, sino más bien en regiones del genoma que regulan la actividad de genes cercanos. Cuando los investigadores observaron el patrón de estas regiones genéticas, descubrieron que esto difería del de aquellas regiones involucradas en la predisposición a otras enfermedades comunes.

Fuente: Diario Médico – España