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Dos inmunólogos, el estadounidense James P. Allison y el japonés Tasuku Honjo, fueron galardonados el lunes 1 de octubre con el Premio Nobel de Medicina 2018 por sus trabajos sobre las defensas naturales del cuerpo que revolucionaron el tratamiento del cáncer.

A diferencia de los tratamientos tradicionales del cáncer, que atacan directamente las células cancerígenas, Allison y de Honjo se concentraron en cómo ayudar al paciente a que su propio sistema inmunitario venza al cáncer más rápidamente.

Los investigadores descubrieron las estrategias de las células cancerígenas para evitar las defensas del cuerpo y, en particular, su captación de las proteínas PD-1 y CTLA-4, llamadas “puntos de control inmunitarios”, para neutralizar los linfocitos T, o células T, que deben combatirlos.

Los dos científicos, cada uno por su lado, se dedicaron a buscar la forma de quitar “los frenos” y “apoyar los buenos pedales de aceleración” del sistema inmunitario, precisó el jurado.

Este avance permitió desarrollar una nueva clase de tratamientos que resultaron ser eficaces contra el melanoma, un cáncer muy agresivo de la piel que dejaba hasta entonces impotente a la medicina. En menos de un año fallecía el 50% de los pacientes diagnosticados.

“Es una buena noticia para todo el mundo, en particular para los que padecen la enfermedad. Es una revolución equivalente a la llegada de los antibióticos“, comentó a AFP Eric Vivier, investigador del francés Inserm.

 
“Liberar los frenos”
La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo estimó que la terapia “revolucionó el tratamiento del cáncer y cambió la manera en que se puede tratar” esta enfermedad.

En 1995, Allison fue uno de los dos científicos en identificar el CTLA-4 como inhibidor de los linfocitos T.

Los linfocitos T, también células T, tienen un papel central en el sistema inmunitario.

Allison, de 70 años, “identificó el potencial de liberar el freno y de este modo facilitar que nuestras células inmunitarias ataquen los tumores”, indicó el jurado del Nobel el lunes al anunciar el premio.

En paralelo, Honjo descubrió una proteína en las células inmunitarias, PD-1, y con el tiempo dedujo que también actuaba como un freno, pero que actuaba de manera diferente.

La Administración de Medicamentos y Alimentos estadounidense (FDA) aprobó el uso de anticuerpos contra el PD-1 como un nuevo fármaco en desarrollo para el tratamiento del cáncer.

Las investigaciones del equipo dirigido por Allison llevaron a desarrollar un anticuerpo aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento del melanoma.

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Los beneficios de esta nueva vía de ataque a la enfermedad funciona en casos de cáncer de piel, pulmón, cabeza y cuello y sistema urinario.

 

 

 
La inmunoterapia sigue dando buenas noticias a los expertos en cáncer. Los últimos estudios desvelan resultados muy alentadores en casos de cáncer de piel, en tumores urológicos o de cabeza y cuello o en el cáncer de pulmón. En el caso de los melanomas con metástasis, llega a cuadriplicar la supervivencia de los enfermos, pasando de nueve meses a cuarenta.Un sistema inmunológico sano detecta las células que presentan alteraciones genéticas que podrían conducir a la generación de un cáncer y las destruye. La pregunta es, ¿por qué falla el sistema inmunológico en las personas que enferman de cáncer? ¿Se puede potenciar sus defensas para luchar contra esta terrible enfermedad?

 

Las células cancerígenas aprenden a “camuflarse” de las defensas del organismo para no ser destruidas por este. Además de a esconderse, también logran que las células del sistema inmune sean sus aliadas y les ayuden a crecer.

La investigación ha permitido diseñar fármacos dirigidos a recuperar al sistema inmune frente al tumor. Ainara Soria Rivas, responsable de tumores de piel y tumores de cabeza y cuello desde 2008 en el Hospital Ramón y Cajal, de 41 años, explicaba hace unas semanas en el XIV Congreso del Abordaje Multidisciplinar del Cáncer los avances en su investigación .

Uno de sus pacientes es José Llorente Domingo, de 74 años, al que trata desde que a los 71 años llegó al hospital diagnosticado de melanoma. Para Soria el de Llorente es el ejemplo de un éxito. Llegó a su consulta en 2014 con un melonoma en estadio IIIC, es decir, muy avanzado. “Los enfermos como él, antes no duraban un año”, dice Soria.

Soria explica que mientras la quimioterapia utiliza venenos celulares, que entorpecen diferentes momentos del proceso de reproducción del cáncer con sus temidos efectos secundarios, ya que también daña a células que funcionan bien, el efecto de la inmunoterapia es que causa enfermedades autoinmunes. Llorente cuenta que se le hizo “como un huevo de gallina bajo la axila”, y que sufrió diarreas y un sarpullido por todo el cuerpo. Para Soria son males menores, un efecto secundario del tratamiento. “

Soria cuenta que fue en 2010 se tuvo conocimiento de un anticuerpo, el Ipilimumab, demostró un aumento significativo de supervivencia respecto a la quimioterapia en melanomas con metástasis. “Este fue el primer fármaco de esta nueva familia y, y algo aún más esperanzador, un porcentaje de en torno a un 20-23% de enfermos, conseguía mantener este beneficio a lo largo de los años”, cuenta.

Desde entonces, se han desarrollado otros tratamientos que han desbancado a la quimioterapia como mejor tratamiento disponible para muchos enfermos. En la actualidad las energías en investigación se centran en poder discernir qué enfermos son capaces de inmunizarse contra el tumor y cuáles no. “Parece que los tumores que acumulan mayor carga de mutaciones son más sensibles a estos tratamientos. La probabilidad de respuesta a estos medicamentos se estima entre el 30% y el 40% de modo global”, informa Soria.

Para esta especialista, el resultado más esperanzador son “los largos supervivientes”, enfermos que completan el tratamiento o que deben suspenderlo por alguna reacción adversa, “y su tumor no progresa, con independencia de si el tumor ha remitido por completo o parcialmente, no vuelve a crecer”, se admira.

“En melanoma ya hay enfermos con seguimientos prolongados, incluso de años sin progresión”, dice la experta. “Conseguimos que los enfermos aprendan a defenderse ellos mismos con su sistema inmunitario del tumor y esto puede tener memoria, y por lo tanto conseguir respuestas duraderas e independientes de la continuidad de administración del fármaco. Saber qué enfermos pueden descansar del tratamiento y cuándo pueden hacerlo será un futuro cercano”, termina Soria.

Fuente: El País – España

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– La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) otorgó una nueva aprobación al medicamento inmuno-oncológico pembrolizumab de MSD para su uso combinado con quimioterapia que contenga pemetrexed y carboplatino (carbo/pem) como tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP no escamoso metastásico.

 

Adicional a esta indicación, pembrolizumab había sido ya aprobado en 2017 como agente único para tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP metastásico cuyo tumor tenga una alta expresión de la proteína PD-L1 – es decir en un 50% o más de las células tumorales - o como tratamiento de segunda línea en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en platino y que al menos un 1% de sus células tumorales expresen PD-L1. Los pacientes con alteraciones génicas EGFR o ALK deberán haber recibido tratamiento previo con terapias aprobadas para estas alteraciones moleculares antes de recibir pembrolizumab.

 

De acuerdo con el estudio Fase 2 Keynote-021G (KN-21G), que incluyó pacientes con o sin expresión de PD-L1, se observó una mediana de sobrevida libre de progresión de la enfermedad en 10 meses con pembrolizumab más carbo/pem en comparación con carbo/pem solo. Adicionalmente, la tasa de respuesta con pembrolizumab más carbo/pem fue del 57%, casi duplicando la de carbo/pem solo (32%)[iii].

 

Por otro lado, el 16 de abril MSD anunció los resultados de KEYNOTE-189, un estudio decisivo Fase 3 que también evaluó Pembrolizumab en combinación con pemetrexed y cisplatino o carboplatino para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) no escamoso. Los hallazgos mostraron que la quimioterapia con pembrolizumab-pemetrexed-platino mejoró significativamente la supervivencia global (SG), reduciendo el riesgo de muerte en 51% comparado con la quimioterapia sola.

 

Según resultados de este mismo estudio, la adición de pembrolizumab a pemetrexed más quimioterapia con platino también logró una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP), con una reducción en el riesgo de progresión o muerte de los pacientes a casi la mitad en el brazo de la combinación de pembrolizumab, comparado con la quimioterapia sola.

 

Según la Dra. Claudia Bagnes, Jefa de Oncología del Hospital Tornú, “En este estudio realizado en 616 pacientes vírgenes de tratamiento todos los objetivos buscados fueron alcanzados: mejor tasa de respuestas, sobrevida libre de progresión y aumento de la sobrevida global de los pacientes en la rama combinada que contenía pembrolizumab. La sobrevida mediana en los pacientes en el grupo control fue de 11,3 meses, no siendo alcanzada todavía en los pacientes que recibieron pembrolizumab, lo cual conlleva a una disminución en el riesgo de morir de un 51%. Por otro lado, la sobrevida libre de progresión también fue mayor con el esquema combinado”.

 

Luego agregó, “estos datos son altamente gratificantes y nos confirman los datos que teníamos del estudio Fase 2 (KN 21G). En todos los grupos de pacientes se demostró el beneficio de agregar pembrolizumab a la quimioterapia, y también puede verse como el beneficio va aumentando, mientras va aumentando la positividad de PD-L1” concluyó Bagnes.

 

Según la Dra. Leena Gandhi, de la Sección de Oncología Clínica Torácica en NYU Langone’s Perlmutter Cancer Center y primera autora del artículo del The New England Journal of Medicine, “existe una buena justificación para la combinación de pembrolizumab con pemetrexed y quimioterapia con platino, y estos datos clínicos ahora sugieren esta combinación como un nuevo estándar de tratamiento de primera línea de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas”.

 

“Nuestra meta es prolongar las vidas de los pacientes con cáncer de pulmón, y los hallazgos incontrovertibles de supervivencia de KEYNOTE-189 que muestran que el riesgo de muerte se redujo en un 51% en el brazo de pembrolizumab son importantes no sólo para los pacientes sino también para la comunidad médica”, dijo el Dr. Roger M. Perlmutter, presidente de Merck Research Laboratories. “Los resultados de este estudio tienen el potencial de cambiar el paradigma del tratamiento para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas como terapia de primera línea, incluyendo pacientes cuyos tumores sean PD-L1 negativos o que no se hayan testeado para esta proteína”.

 

 

Cáncer de pulmón, uno de los más letales

El cáncer de pulmón es uno de los más letales, especialmente si se diagnostica tardíamente, y es el tumor maligno más frecuente a nivel mundial. Se origina a partir de las células epiteliales del pulmón y suele invadir estructuras vecinas y dar metástasis a otros sitios del cuerpo. Los síntomas más frecuentes suelen ser dificultad respiratoria, tos (acompañada a veces de expectoración sanguinolenta) y pérdida de peso, así como dolor torácico y ronquera, entre otros. En función de la apariencia de las células malignas y su comportamiento clínico el cáncer de pulmón se clasifica en el cáncer pulmonar de células pequeñas (microcítico) y el de células no pequeñas (no microcítico). Esta distinción condiciona el tratamiento, por lo que pembrolizumab está indicado para los del segundo tipo, es decir, los de células no pequeñas, que constituyen el 85% de todos los casos de cáncer de pulmón.

 

De acuerdo con la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer, de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer de pulmón en el tercero con mayor prevalencia en Argentina, con 11.242 casos nuevos por año, pero la mortalidad por esta causa es más alta que la del cáncer de seno o el colorectal, generando 10.531 muertes anuales. Además, según sexo se encuentra en el primer lugar para varones (7.422 muertes anuales) y en el tercer lugar para las mujeres (3.109 muertes anuales).

 

 

 

 

Sobre pembrolizumab

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. La interacción de PD-1 con PD-L1 o PD-L2 inhibe la respuesta inmune, incluida la respuesta antitumoral. Pembrolizumab al unirse al PD-1, bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2 y de esa manera se mantiene activa la respuesta inmune, permitiendo su actividad antitumoral.

 

MSD y su enfoque sobre cáncer

Nuestro objetivo es poner la ciencia de vanguardia al servicio de los pacientes con cáncer en todo el mundo. En MSD Oncología apoyamos el acceso a nuestros medicamentos y nos enfocamos en la investigación inmuno-oncológica, comprometidos cada vez con más pacientes. Para más información sobre nuestros estudios clínicos de oncología, visite www.merck.com/clinicaltrials .

 

 

mmary_table_pop_prev.asp?selection=5032&title=Argentina&sex=0&window=1&sort=0&submit=%C2%A0Execute  Consultado el 10/11/2017

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Las inmunoterapias, esto es, los tratamientos diseñados para potenciar la actividad del sistema inmunitario, constituyen una de las opciones terapéuticas más novedosas y prometedoras en la lucha contra el cáncer. De hecho, a día de hoy ya se han aprobados distintos fármacos inmunoterápicos que, caso muy especialmente de los inhibidores de la ‘proteína de muerte celular programada 1’ (PD-1), resultan muy eficaces en el tratamiento de distintos tipos de tumores. El problema es que estos fármacos solo funcionan en una cuarta parte de los pacientes. Un aspecto a tener muy en cuenta dado que las inmunoterapias, tal y como ocurre con todos los tratamientos, no están exentas de efectos secundarios. Entonces, ¿cómo saber si un paciente responderá o no a la inmunoterapia? Pues investigadores de la Universidad de Michigan en Ann Arbor (EE.UU.) podrían haber hallado la forma de averiguarlo.

Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Journal of Clinical Investigation», muestra que la respuesta –o no– a la inmunoterapia parece estar condicionada por la cantidad de células presentadoras de antígeno que expresan la proteína ‘PD-L1’ y que se encuentran en torno al tumor.

Como explica Weiping Zou, director de la investigación, «las células presentadoras de antígeno son la verdadera guía. La expresión de ‘PD-L1’ en estas células es la responsable de la respuesta al tratamiento. Un hallazgo que cambia nuestra comprensión de las terapias para la inhibición de los puntos de control y de los biomarcadores que pueden predecir la eficacia clínica».

No es la PD-L1 tumoral

Las células tumorales cuentan con diversos mecanismos para evitar ser destruidas por el sistema inmune. Es el caso de la expresión de una proteína de superficie que, denominada ‘ligando 1 de muerte programada’ (PD-L1), se une específicamente a la PD-1 que se encuentra en la superficie de los linfocitos T y que actúa como ‘punto de control’ –o ‘checkpoint’– inmunológico. Y es que lo que hace esta PD-1 es suprimir la actividad de estos linfocitos T y, así, ‘apagar’ o bloquear la respuesta inmune, lo que da como resultado es que el tumor tenga vía libre para crecer y expandirse por el organismo.

Pero, ¿no hay nada que se pueda hacer? Pues sí. Se trata, simple y llanamente, de inhibir la PD-L1 o la PD-1 para que el organismo siga contando con un sistema inmunitario para combatir el tumor. La buena noticia es que el arsenal terapéutico ya cuenta con fármacos aprobados para bloquear la PD-L1 o la PD-1, siendo el requisito para su administración que losa células tumorales del paciente expresen la PD-L1. Sin embargo, estos fármacos no siempre funcionan en todos los pacientes cuyos tumores expresan esta PD-L1. Y por el contrario, sí han resultado eficaces en otros pacientes cuyas células cancerígenas no llegan a expresarla. Por tanto, parece que la clave no está en la presencia –o ausencia– de PD-L1.

Las células presentadoras de antígeno son la verdadera guía, pues su expresión de PD-L1 es la responsable de la respuesta al tratamiento
Como indica Weiping Zou, «la pregunta es: ¿por qué funciona en unos pacientes y en otros no? La verdad es que no entendemos muy bien el mecanismo por el que funciona. Y claramente, PD-L1 no es un marcador viable».

En el estudio, los autores utilizaron modelos animales –ratones– de cáncer colorrectal, de ovario, de pulmón y melanoma con el objetivo de analizar cómo influye la presencia de la proteína PD-L1 en la respuesta a la inmunoterapia. Y lo que vieron que la respuesta estaba condicionada no por la expresión de esta proteína, sino por la presencia en el microambiente tumoral de células presentadoras de antígeno –esto es, las células, muy especialmente las células dendríticas, que se encuentran cerca de los ganglios linfáticos y que son responsables de mostrar al resto del sistema inmune quién es el enemigo para que desencadene una respuesta ‘orquestada’ frente al mismo.

¿También en humanos?

En el año 2003, los propios autores ya publicaron un estudio en el que se vio que las células dendríticas expresan PD-L1 y que el bloqueo de esta PD-L1 en estas células presentadoras de antígeno conllevaba una regresión del tumor. Un hallazgo, por tanto, que podría interpretarse como un primer indicio de que las células dendríticas podrían ser un marcador de la eficacia de las inmunoterapias –pero en 2003 las inmunoterapias estaban en aún dando sus primero pasos y no había ningún fármaco inmunoterápico aprobado, por lo que no había manera de saber si el resultado tenía ninguna relevancia en este sentido.

Pero, más allá de los estudios con ratones, ¿la cantidad de células dendríticas puede ser un marcador de eficacia de las inmunoterapias también en los seres humanos? Pues sí. Los autores también analizaron muestras de tejido de melanoma y de cáncer de ovario tomadas a pacientes tratados con inmunoterapia. Y lo que vieron es que, una vez más, había una clara asociación entre el porcentaje de células presentadoras de antígeno que expresaban PD-L1 y la respuesta clínica al tratamiento.

Fuente: ABC España ( España )

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Investigadores de la Escuela de Medicina de Icahn en el Hospital Mount Sinai de Nueva York (Estados Unidos) han creado el primer modelo matemático que puede predecir cómo un paciente con cáncer se beneficiará de algunas inmunoterapias, según un estudio publicado en ‘Nature’.

Los oncólogos llevan mucho tiempo esperando alguna herramienta o sistema que les permita descubrir qué pacientes responderán a los tratamientos con inhibidores de los puntos de control inmunitario (PD-1) que se han desarrollado en los últimos años, identificando mejor en qué casos un tumor se trata con más éxito que en otros.

En este sentido, el modelo matemático propuesto que capta aspectos de la evolución del tumor y las interacciones subyacentes del tumor con el sistema inmune, lo que permite ser más precisos que los biomarcadores genómicos previos para predecir cómo responderá el tumor a la inmunoterapia.

“Presentamos un enfoque multidisciplinar para estudiar la inmunoterapia y la vigilancia inmune de los tumores”, ha reconocido Benjamin Greenbaum, autor principal de este hallazgo, que confía en que su hallazgo sirva para, en un futuro, obtener un modelo predictivo mecánico de respuesta “o diseñar terapias que aprovechen aún más la forma en que el sistema inmune reconoce los tumores”.

De hecho, su modelo tiene el potencial de ayudar a encontrar nuevas dianas terapéuticas dentro del sistema inmune o de diseñar vacunas para pacientes que habitualmente no responden a la inmunoterapia.

Para su diseño, los investigadores utilizaron datos de pacientes con melanoma y cáncer de pulmón tratados con inhibidores del punto de control inmunitario, rastreando múltiples propiedades dentro de la respuesta inmune a los fármacos, particularmente los neoantígenos, que son específicos de las mutaciones de los tumores en crecimiento.

Los neoantígenos tienen el potencial de ser objetivos principales de la inmunoterapia, y el marco propuesto probablemente será útil en estudios de resistencia adquirida que puede ser crucial para comprender las circunstancias en las que estos tratamientos causan efectos secundarios similares a los autoinmunes.

Fuente: El Economista – España

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Martes, 08 Agosto 2017 03:00

Inmunoterapia contra el cáncer

Identifican más de 100 genes vinculados con la destrucción de tumores a través de inmunoterapia

 

En 2013, la inmunoterapia contra el cáncer, un tratamiento que ayuda a las defensas del propio organismo a atacar a los tumores, fue reconocida por la revista Science como el mejor avance científico del año gracias a los progresos logrados en esta área. Sin embargo, según un estudio que vio la luz en la revista The Lancet, el 80% de los pacientes expuestos a esta terapia no obtienen beneficios prolongados. Las células cancerosas se vuelven resistentes a la medicación y en muchos casos ni reaccionan a ella, explican los expertos.

Para mejorar la eficacia de estos fármacos en un mayor número de enfermos, un equipo de investigadores estadounidenses liderado por Nicholas Restifo, ha estudiado la genética de las células cancerosas para averiguar el papel que desempeña en la inmunoterapia.

El trabajo, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y publicado ahora en la revista Nature, ha identificado, mediante el empleo de tecnología de edición genética CRISPR, más de 100 genes vinculados con la destrucción de tumores por linfocitos T –un tipo de célula del sistema inmunitario capaz de romper células cancerosas–.

Acelerar el desarrollo de nuevos fármacos

Una vez identificados estos genes, los expertos han buscado más evidencias que confirmen el rol que juegan estas unidades genéticas en la vulnerabilidad de las células cancerosas ante estos tratamientos. Para ello, han analizado el perfil genético de 11.000 pacientes del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) –un proyecto que cataloga los cambios moleculares responsables de la aparición de cáncer–, y las respuestas de sus células tumorales a la inmunoterapia.

Los investigadores han constatado que numerosos genes identificados a través de CRISPR están asociados con la citólisis de células cancerosas por linfocitos T, es decir con su muerte. Shashank Patel, primer autor del estudio comenta: “Hemos observado que muchos más genes de los que esperábamos desempeñan un rol vital en el éxito de las inmunoterapias contra el cáncer”.

Estos hallazgos suponen el punto de partida de futuros estudios sobre la resistencia de los tumores cancerígenos a los linfocitos T, y una posible mejora en la eficacia de las inmunoterapias. “En el momento en el que estos genes sean validados en pruebas clínicas, se podrá mejorar la efectividad de los tratamientos inmunológicos contra el cáncer”, asegura Restifo.

“De hecho, en un futuro, estos conocimientos podrían acelerar el desarrollo de nuevos fármacos capaces de evitar los mecanismos de escape de las células tumorales, y así ayudar a que los pacientes experimenten respuestas satisfactorias”, concluye el autor.

Fuente: Jano On Line

 

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