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La degeneración macular asociada a la edad (AMD por sus siglas en inglés) es una de las principales causas de ceguera en la población adulta y hasta ahora, al menos en su variante más frecuente, no cuenta con un tratamiento efectivo.

Aunque por el momento no se conoce demasiado sobre las causas de esta patología, se sabe que se origina en fallas en un tejido ocular vascular conocido como coroides (situado entre la capa exterior blanca del ojo –denominada esclerótica- y la retina), que cumple la función de preservar a los fotoreceptores -células en las que tiene comienzo la visión gracias a su capacidad de transformar la luz en impulsos nerviosos- al complementar su funcionamiento y eliminar residuos potencialmente dañinos.

Más allá de su importancia, el coroides, en comparación con otros tejidos oculares como la retina, no ha sido demasiado estudiado. Esto responde seguramente a que es más complejo de manipular y se encuentra muy pigmentado, lo que dificulta la microscopía.

Una reciente colaboración interdisciplinaria entre investigadores argentinos, algunos del CONICET y otros que residen en los Estados Unidos, junto con colegas españoles y estadounidenses, permitió conocer la expresión génica de miles de células del coroides en ratones adultos, mediante una técnica conocida como ‘single cell RNAseq. Esto posibilitó, posteriormente, la identificación de un circuito inmunomodulatorio clave en enfermedades vasculares de la retina, cuyo descubrimiento abre las puertas a nuevos estudios sobre la AMD y a la expectativa, incluso, de poder desarrollar una terapia para su tratamiento. Los resultados fueron publicados en marzo de este año en la prestigiosa revista Journal of Experimental Medicine (JEM).

“Una vez que obtuvimos la expresión génica de todas las células del coroides, decidimos concentrarnos en las endoteliales, dado que sabíamos que la AMD se origina en las zonas donde este tipo de células, que recubren y forman parte de la pared de los vasos sanguíneos, empiezan a morir en áreas donde se acumula un material extracelular tóxico llamado drusen”, explica el argentino Guillermo Lehmann, primer autor del trabajo.

Cuando se realizó esta investigación, Lehmann era investigador en la Escuela de Graduados de Ciencias Médicas Weill Cornell en Nueva York (Estados Unidos), bajo la dirección del también argentino Enrique Rodríguez-Boulan, uno de los coordinadores del trabajo. Hoy, trabaja en la compañía Regeneron Pharmaceuticals, Inc. y se aboca de modo más directo a la búsqueda de un tratamiento terapéutico para la AMD, con la propuesta de aplicar los conocimientos generados en investigaciones como la publicada en JEM. “Hacer ciencia básica es el paso fundamental para poder encarar estudios fisiopatologicos de la enfermedad y posteriormente diseñar  estrategias terapéuticas”, afirma.

“Nosotros vimos que los vasos sanguíneos del coroides contienen al menos tres tipos diferentes de células endoteliales, uno de los cuales, el más interesante, se localiza próximo a la retina. Al comparar su perfil de expresión génica nos encontramos que producen niveles muy elevados de un gen tradicionalmente asociado al desarrollo embrionario, denominado Indian Hedgehog (IHH). Esta es una característica muy especial del coroides, ya que el endotelio de otros órganos adultos no lo expresa”, indica Lehmann, quien entre 2005 y 2010 hizo su doctorado en Ciencias Biológicas con una beca del CONICET en el Instituto de Fisiologia Experimental (IFISE, CONICET-UNR) en la Universidad Nacional de Rosario.

Dado que el gen IHH codifica para una proteína que se secreta al exterior, los investigadores quisieron conocer cuál era el tipo celular que recibía la señal. Así descubrieron una población de células pluripotentes perivasculares o células madres mesenquimales, cuya existencia en el coroides era hasta ahora desconocida y que en otros tejidos sólo habían sido encontradas en menores proporciones

Para poder conocer mejor cuál era el rol de IHH, expresado por células del endotelio del coroides y cuya señalización era recibida por células madres mesenquimales, los investigadores generaron un modelo de ratón nulo (knockout) en la expresión de este gen, exclusivamente en el endotelio.

“Lo que vimos es que al bloquear esta vía, la cantidad de mastocitos -un tipo celular del sistema inmunológico- disminuía. Este hallazgo fue muy iluminador ya que desde hace unos años se piensa que los mastocitos están involucrados en el desarrollo de AMD”, afirma Gabriel Rabinovich, investigador del CONICET y director del Laboratorio de Inmunopatología del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET), quien fue invitado por Lehmann y Rodríguez-Boulan a participar del trabajo, junto con parte de su equipo, debido a su experiencia en el campo de la inmunología, pero también gracias a la confraternidad que existe entre científicos argentinos más allá de las fronteras. “En este sentido quisiera destacar el compromiso de Santiago Méndez Huergo, Juan Pablo Cerliani y Tomás Dalotto Moreno de haber salido de sus proyectos de trabajo para apoyar a Guillermo en este estudio y también el enorme enriquecimiento que hemos tenido en el laboratorio en una temática nueva, luego de recibirlo”, agrega Rabinovich.

Por otro lado, al generarle un estrés leve en los ojos a los ratones mutantes que no expresaban el gen IHH, se pudo observar que la inflamación en el coroides y en la retina era mucho mayor que en los ratones control sometidos a la misma experiencia, acompañada, además, por una pérdida acentuada de la capacidad visual, lo que los científicos asocian a cierta inhibición de la acción antiinflmatoria de otras células efectoras del sistema inmune conocidas como macrófagos.

“Al ser tejidos que reciben mucha luz, tienen un componente inflamatorio de base, entonces tiene sentido que haya una especie de freno a la inflamación. Los macrófagos y mastocitos cumplen así una función homeostática, que al desregularse puede favorecer el surgimiento de enfermedades vasculares en la retina”, señala Rabinovich.

Los ensayos que permitieron revelar que este circuito también involucraba células del sistema inmune, vinculadas a respuestas antiinflamatorias, fueron realizados en el Laboratorio de Inmunopatología del IBYME, con la participación de Lehmann, que viajó desde Nueva York a Buenos Aires para tal fin.

Aunque no es posible extrapolar en forma contundente resultados de modelos animales en los que se bloquea la vía de señalización de IHH a un fenotipo que recapitule exactamente la maculopatía humana, todo indicaría que este circuito gatillado por células endoteliales del coroides, del que depende la regulación de mastocitos y el rol inmunomodulatorio de los macrófagos, es clave para entender mejor la AMD y buscar un tratamiento para ella.

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Los investigadores Hyun Hong y Pachiappan Arjunan del Colegio Dental de Georgia, en la Universidad de Augusta, han descubierto el vínculo entre la periodontitis crónica y la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), una de las principales causas de pérdida irreversible de la visión en personas de edad avanzada.

“Este es el primer estudio que demuestra el vínculo entre la patología de infección oral y la patogénesis de degeneración macular relacionada con la edad”, y que la bacteria ‘Porphyromonas gingivalis’ “puede invadir las células epiteliales de pigmento retiniano humano y elevar los genes relacionados con dicha degeneración, que podrían ser las moléculas diana de ambas enfermedades”, ha declarado Arjunan, investigador principal del proyecto.

Así, ambos investigadores lo han hecho público durante la 47 Reunión Anual de la Asociación Estadounidense de Investigación Dental (AADR), celebrada en conjunto con la 42 ª Reunión Anual de la Asociación Canadiense de Investigación Dental (CADR), en la ponencia ‘Investigar el vínculo enigmático entre la inflamación periodontal y la degeneración de la retina’ de Hong.

En concreto, se ha asociado que uno los principales organismos causantes de periodontitis, ‘Porphyromonas gingivalis’, se ha identificado con la capacidad de invadir epiteliales, fibroblastos y células dendríticas.

“Nuestro estudio fue diseñado con el objetivo de interrogar el papel de ‘Porphyromonas gingivalis’ y su infección mediada por fimbriae de células epiteliales de pigmento retiniano humano y retina de ratones retroorbitalmente inyectada, revelando así posibles vínculos moleculares” entre periodontitis crónica y degeneración de la retina, ha recalcado Hong.

En cuanto a la realización del estudio, se ha visto que las células epiteliales de pigmento retinal humano se infectaron con dicha bacteria y sus cepas mutantes isogénicas y los genes se analizaron mediante qPCR.

Los resultados mostraron que las células epiteliales del pigmento retiniano humano toman Pg381 y que la qPCR muestra un aumento significativo en los niveles de expresión de los genes, importante en los marcadores de inmunosupresión y angiogénesis / neovascularización en comparación con el control no infectado.

Además, ciertos genes relacionados con la regulación del complemento se regularon positivamente, mientras que otros se regularon negativamente. En un modelo de ratón, los efectos relacionados con la degeneración en las retinas del ratón se indujeron mediante inyección de dicha bacteria causante de la periodontitis en comparación con el grupo de control.

Por último, han destacado que sucesivos estudios en curso en el laboratorio del doctor Arjunan en colaboración con el doctor Christopher W Cutler, profesor y presidente del departamento de periodoncia del mismo centro que los investigadores, pudieron distinguir el papel causal específico de bacteria la patogénesis de la degeneración de la retina.

Fuente: El Economista – España

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Los resultados, que se publican en «Nature», incrementan la esperanza de que algún día sea posible reparar retinas dañadas por traumatismos, glaucoma y otras enfermedades oculares.

 

Los científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en Seattle (EE.UU.) han regenerado con éxito células en la retina de ratones adultos lo que abre una vía para el tratamiento de las enfermedades oculares que conducen a una pérdida de visión, como el glaucoma. Los resultados, que se publican en «Nature», incrementan la esperanza de que algún día sea posible reparar retinas dañadas por traumatismos, glaucoma y otras enfermedades oculares.

Muchos tejidos de nuestro cuerpo, como la piel, pueden sanar porque contienen células madre que se dividen y se diferencian en el tipo de células necesarias para reparar el tejido dañado. Sin embargo, las células de nuestras retinas carecen de esta capacidad y como consecuencia, la lesión de la retina conducen a menudo a la pérdida permanente de la visión.

Sin embargo, el pez cebra tiene una notable capacidad para regenerar el tejido dañado, incluyendo el tejido neural como la retina. Esto es posible porque la retina del pez cebra contiene células llamadas glia Müller que tienen un gen que les permite regenerarse, Ascl1. Cuando dichas células sienten que la retina se ha lesionado, activan dicho gen.

Ascl1
Asc11 codifica un tipo de proteína, llamada factor de transcripción, y puede afectar la actividad de muchos otros genes y, por lo tanto, tiene un efecto importante en la función celular. En el caso del pez cebra, la activación de Ascl1 reprograma la glía de las células madre para que pueden modificarse en todos los tipos celulares necesarios para reparar la retina y restaurar así la vista.

Ahora, el equipo de investigadores dirigidos por Tom Reh, han tratado de ver si era posible utilizar este gen para reprogramar la glía Müller en ratones adultos. Los investigadores esperaban impulsar de esta manera la regeneración que no ocurre naturalmente en la retina de los mamíferos. Así, diseñaron un ratón que tenía una versión del gen Ascl1 en su glía Müller. Posteriormente, activaron el gen con una inyección del fármaco tamoxifeno.

Estudios previos realizados por este mismo equipo habían mostrado que cuando activaban el gen, la glía de Müller se diferenciaba en células de la retina conocidas por interneuronas después de una lesión en la retina de estos ratones. Estas células desempeñan un papel vital en la vista ya que reciben y procesan señales de las células detectoras de luz de la retina, las varillas y los conos, y las transmiten a otro conjunto de células que, a su vez, transfieren la información al cerebro.

Sin embargo, en su trabajo anterior, los investigadores descubrieron que activar el gen solo funcionaba durante las primeras dos semanas después del nacimiento. Más tarde los ratones ya no podían reparar sus retinas. Y aunque al principio pensaban que había otro factor de transcripción involucrado, finalmente, determinaron que los genes críticos para la regeneración de la glía de Müller estaban bloqueados por moléculas que se unen a los cromosomas. Ésta es una forma en que las células “bloquean” los genes para evitar que se activen. Es decir, una forma de regulación epigenética – el control de cómo y cuándo funcionan partes del genoma.

Los investigadores demostraron que estas nuevas interneuronas se integran en la retina existente, establecen conexiones con otras células de la retina y reaccionan normalmente a las señales de las células de la luz que detectan la retina
En este nuevo trabajo, los investigadores demuestran que, al usar una droga que bloquea la regulación epigenética, la activación de Ascl1 permite que la glía Müller en ratones adultos se diferencie en interneuronas funcionales. Los investigadores demostraron que estas nuevas interneuronas se integran en la retina existente, establecen conexiones con otras células de la retina y reaccionan normalmente a las señales de las células de la luz que detectan la retina.

Los expertos esperan ahora determinar si hay otros factores que pueden activarse para permitir que la glía Müller se regenere en todos los diferentes tipos de células de la retina. Si es así, podría ser posible desarrollar tratamientos que puedan reparar el daño de la retina, que es responsable de varias causas comunes de pérdida de la visión.

Fuente: ABC – España

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